間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 一直是無(wú)數(shù)臨床研究的主題，涉及從克羅恩病到移植物抗宿主病 (GVHD) 等各種病理學(xué)。

基于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法已經(jīng)可用于治療一系列疾病或醫(yī)療狀況。從自身或捐贈(zèng)者獲得的自體或同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞在醫(yī)療實(shí)踐中各有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。

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目前，人們正在研究干細(xì)胞在治療許多無(wú)法治療的疾病中的潛在廣泛用途。如今，現(xiàn)代治療策略愿意使用不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）。研究人員越來越意識(shí)到間充質(zhì)干細(xì)胞的性質(zhì)及其使用的新可能性。

由于其特性，特別是其自我再生、分化成多種細(xì)胞譜系和參與免疫調(diào)節(jié)的能力，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為開發(fā)現(xiàn)代有效的未來治療策略的有前途的工具。間充質(zhì)干細(xì)胞的巨大潛力和可用性使其在治療許多疑難雜癥方面具有多種臨床應(yīng)用。除了其許多優(yōu)點(diǎn)和好處外，間充質(zhì)干細(xì)胞的使用仍然存在問題。

間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制是什么？他們?nèi)绾蔚竭_(dá)目的地？間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用安全嗎？這些是當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞被視為治療工具時(shí)出現(xiàn)的主要問題。

一文梳理丨間充質(zhì)干細(xì)胞-來源-安全性-優(yōu)缺點(diǎn)

間充質(zhì)干細(xì)胞的多樣性、其不同的臨床應(yīng)用以及尚未徹底研究的許多特征是關(guān)于這些細(xì)胞的討論和爭(zhēng)議觀點(diǎn)的來源。在這里，我們回顧了目前關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力、臨床效果和臨床應(yīng)用安全性的知識(shí)。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞？

20世紀(jì)60年代，弗里登斯坦等人發(fā)現(xiàn)了一種在體外形成克隆集落的成纖維細(xì)胞（CFU-F，Colony Forming Unit-Fibroblast）。弗里登斯坦的觀察發(fā)現(xiàn)了一種特殊類型的細(xì)胞，目前被稱為間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）。間充質(zhì)干細(xì)胞是原生的、非特化的、非造血的可塑性粘附細(xì)胞，具有巨大的增殖潛力和自我更新及分化能力。

2006年，國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ISCT）提出了定義人類多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的基本標(biāo)準(zhǔn)，間充質(zhì)干細(xì)胞的名稱由此演變而來。

間充質(zhì)干細(xì)胞在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下具有可塑性粘附特性，并具有向成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞三系分化的能力，此外，95%以上的間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)三種特異性表面標(biāo)志物–CD73（SH3/4）、CD90（Thy-1）和CD105（SH2）–呈陽(yáng)性，不表達(dá)CD45、CD34、CD14、CD11b、CD79a、CD19或主要組織相容性復(fù)合體（MHC）II類。

間充質(zhì)干細(xì)胞還表達(dá)其他標(biāo)記物，包括 CD9、CD10、CD13、CD29、CD44、CD49、CD51、CD54（ICAM-1）、CD117（c-kit）、CD146（MCAM）、CD166（ALCAM）和 Stro-1，但這些標(biāo)記物的特定組合表達(dá)似乎取決于宿主組織。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種描述間充質(zhì)干細(xì)胞的陽(yáng)性標(biāo)記物，但還沒有一種標(biāo)記物被認(rèn)為是間充質(zhì)干細(xì)胞的特異性標(biāo)記物。

還應(yīng)注意的是，不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在分化和增殖方面的潛力可能有很大差異。有研究認(rèn)為，這些差異是間充質(zhì)干細(xì)胞所處的特定微環(huán)境直接影響的結(jié)果。

盡管描述間充質(zhì)干細(xì)胞的報(bào)道越來越多，但關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的正確鑒定卻出現(xiàn)了許多爭(zhēng)議。ISCT提出的標(biāo)準(zhǔn)似乎并不充分，因?yàn)閺牟煌M織中分離出來的間充質(zhì)干細(xì)胞在分化、增殖能力和細(xì)胞表面表達(dá)等方面都代表了一個(gè)相對(duì)異質(zhì)的細(xì)胞群體。

間充質(zhì)干細(xì)胞的來源

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞可以從多種來源中分離出來 (圖1）。

截至近日，已提出新的間充質(zhì)干細(xì)胞來源。間充質(zhì)干細(xì)胞存在于牙髓、牙周膜、肌腱、皮膚、肌肉和其他組織中（圖1）。然而，分離效率存在差異，這與供體組織的可用性、狀況和年齡有關(guān)。一個(gè)非常重要的問題是供體細(xì)胞的年齡。從年輕供體獲得的細(xì)胞不易受到氧化損傷和變化的影響，它們?cè)谂囵B(yǎng)物中的老化速度要慢得多，并且增殖率更高。

目前，許多研究集中在間充質(zhì)干細(xì)胞在細(xì)胞治療中的應(yīng)用。間充質(zhì)干細(xì)胞被用作治療關(guān)節(jié)退行性變化以及重建骨骼和軟骨的工具，并用于整形外科、美容醫(yī)學(xué)、心血管疾病、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、細(xì)胞移植以及受損肌肉骨骼組織的修復(fù)。由于這些細(xì)胞的特殊性質(zhì)，例如快速增殖、高分化能力以及遷移到損傷部位的能力，新的臨床應(yīng)用正在接受測(cè)試。

干細(xì)胞治療的新方法是使用細(xì)胞外囊泡 (EV)，它可以用作MSC的替代品。EVs作為治療載體具有旁分泌作用，無(wú)需細(xì)胞直接參與。它們從干細(xì)胞中釋放出來，并向靶位點(diǎn)提供許多成分，例如mRNA、DNA 和蛋白質(zhì)。最近的許多研究都描述了這種方法但仍然需要對(duì)干細(xì)胞外泌體的作用機(jī)制有透徹的了解。

間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移和歸巢

間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果取決于其到達(dá)損傷部位的能力，而這種能力是由于間充質(zhì)干細(xì)胞能夠遷移、粘附和移植到目標(biāo)組織中。影響間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢治療效果的因素有很多。其中，培養(yǎng)條件、傳代次數(shù)、供體年齡、輸送方法和宿主的接受能力起著重要作用。

細(xì)胞療法的功效很大程度上取決于遞送方法。最常見的MSC給藥方法是靜脈輸注。然而，在細(xì)胞到達(dá)目標(biāo)之前，大多數(shù)細(xì)胞被困在各個(gè)器官的毛細(xì)血管內(nèi)，尤其是肺部。這種損耗可以用以下事實(shí)來解釋：MSC是相對(duì)較大的細(xì)胞并表達(dá)各種粘附分子。盡管間充質(zhì)干細(xì)胞可能被困在肺部，但大量證據(jù)表明它們能夠歸巢于受損組織。

有趣的是，最近的數(shù)據(jù)還表明，盡管存在與靜脈輸注相關(guān)的問題，但這種途徑與其他 MSC 輸送方式具有相似的功效。在某些情況下，動(dòng)脈內(nèi)注射似乎是更有效的途徑。研究表明，與通過靜脈給藥相比，通過頸內(nèi)動(dòng)脈輸送MSC可以更有效地促進(jìn)其遷移和歸巢到受傷的大腦中。與該遞送途徑相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)包括可能在微血管中出現(xiàn)的閉塞。當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞直接輸送到心臟受損區(qū)域附近時(shí)，到達(dá)梗塞周圍區(qū)域的細(xì)胞數(shù)量要高得多。

如前所述，有效的間充質(zhì)干細(xì)胞療法的必要條件是細(xì)胞能夠到達(dá)損傷部位并歸巢到受影響的組織。毫無(wú)疑問，特定的受體和粘附分子以及與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用在這種遷移和歸巢過程中起著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞粘附蛋白在質(zhì)膜中表達(dá)，如整合素，參與細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（EMC）（如膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白）的粘附。

體內(nèi)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞具有趨化特性，靜脈注射后能夠附著在內(nèi)皮細(xì)胞上，并在炎癥條件下上調(diào)的因子作用下在內(nèi)皮細(xì)胞之間向損傷組織遷移。然而，它們的跨內(nèi)皮遷移（TEM）、透射以及向損傷和炎癥部位歸巢的詳細(xì)機(jī)制尚未得到詳細(xì)解釋。據(jù)推測(cè)，這種機(jī)制可能與白細(xì)胞的機(jī)制類似（圖2），但有不同的粘附分子參與。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫學(xué)特性

一般認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞不具有免疫原性，因此無(wú)需免疫抑制即可移植到異基因宿主體內(nèi)。間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制基于其免疫調(diào)節(jié)特性和免疫抑制活性。它們能夠抑制免疫系統(tǒng)不同細(xì)胞的增殖和活化。這些相互作用可能直接發(fā)生（即細(xì)胞-細(xì)胞相互作用），也可能間接發(fā)生（通過可溶性因子），而且這種抑制途徑與間充質(zhì)干細(xì)胞和T細(xì)胞之間的MHC匹配無(wú)關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用體現(xiàn)在許多T細(xì)胞特性上，如活化和增殖，從而有效抑制免疫反應(yīng)。

一般認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞不具有免疫原性，因此無(wú)需免疫抑制即可移植到異基因宿主體內(nèi)。間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制基于其免疫調(diào)節(jié)特性和免疫抑制活性。它們能夠抑制免疫系統(tǒng)不同細(xì)胞的增殖和活化。這些相互作用可能直接發(fā)生（即細(xì)胞-細(xì)胞相互作用），也可能間接發(fā)生（通過可溶性因子），而且這種抑制途徑與間充質(zhì)干細(xì)胞和T細(xì)胞之間的MHC匹配無(wú)關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用體現(xiàn)在許多T細(xì)胞特性上，如活化和增殖，從而有效抑制免疫反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性

迄今為止，已經(jīng)進(jìn)行了許多研究來調(diào)查基于MSC的療法的安全性。臨床試驗(yàn)表明，體外培養(yǎng)的人類間充質(zhì)干細(xì)胞不易受到不良變化的影響。

加拿大的一個(gè)小組分析了使用BM-MSC的臨床試驗(yàn)。在對(duì)36項(xiàng)研究進(jìn)行徹底分析后，他們發(fā)現(xiàn)MSC的使用與致瘤潛力之間沒有關(guān)系，并且沒有報(bào)道該療法的嚴(yán)重副作用。

Karussis等人還研究了MSC治療的安全性和影響。多發(fā)性硬化癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥患者。在一項(xiàng)持續(xù)25個(gè)月的研究中，在34名接受檢查的患者中，沒有觀察到治療造成的嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，20名患者在移植后1年接受了檢查，MRI結(jié)果沒有顯示任何令人不安的變化。然而，需要對(duì)使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性進(jìn)行更長(zhǎng)期的研究和觀察。

間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)的缺點(diǎn)

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）作為一種治療工具，雖然在許多疾病治療中展現(xiàn)出潛力，但也存在一些明顯的缺點(diǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)：

1. 治療效果的不確定性
   • MSCs的治療效果可能因個(gè)體差異而有所不同。不同的患者在接受相同MSC治療時(shí)，可能觀察到不同的療效，這需要進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。
2. 高昂的治療成本
   • MSCs療法的成本較高，包括干細(xì)胞的采集、分離、培養(yǎng)和處理等步驟，這些過程需要高技術(shù)和設(shè)備支持，導(dǎo)致治療費(fèi)用昂貴。對(duì)于普通患者而言，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大。
3. 潛在的副作用
   • 盡管MSCs療法相對(duì)安全，但仍存在一些潛在的副作用和風(fēng)險(xiǎn)。例如，干細(xì)胞移植可能引發(fā)感染、排異反應(yīng)或系統(tǒng)性過敏等問題。此外，干細(xì)胞在體內(nèi)的行為尚未完全掌握，存在一定的未知風(fēng)險(xiǎn)。
4. 技術(shù)與法規(guī)的挑戰(zhàn)
   • MSCs療法的推廣和應(yīng)用面臨技術(shù)和法規(guī)方面的挑戰(zhàn)。干細(xì)胞的培養(yǎng)和擴(kuò)增技術(shù)需要不斷優(yōu)化，同時(shí)，干細(xì)胞療法的安全性和有效性需要得到充分驗(yàn)證。此外，相關(guān)法規(guī)和監(jiān)管政策也需進(jìn)一步完善，以確保干細(xì)胞療法的規(guī)范應(yīng)用。

這些缺點(diǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)提示在臨床應(yīng)用中需要謹(jǐn)慎考慮MSCs的使用，并可能需要進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)來克服這些挑戰(zhàn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)的優(yōu)點(diǎn)

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是一種多功能干細(xì)胞，具有多種潛在的治療應(yīng)用，以下是間充質(zhì)干細(xì)胞的一些主要優(yōu)點(diǎn)：

1. 免疫調(diào)節(jié)能力：MSCs能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，降低移植排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，這使得它們?cè)谕N異體移植中特別有用。
2. 組織修復(fù)和再生：MSCs能夠遷移到損傷部位，并分化成多種類型的細(xì)胞，有助于組織和器官的再生。這種能力使得MSCs在治療關(guān)節(jié)退行性疾病、骨折愈合和心肌修復(fù)等方面具有潛力。
3. 易于獲取和培養(yǎng)：MSCs可以從多種組織中分離出來，如骨髓、脂肪組織、臍帶等，且這些細(xì)胞在體外培養(yǎng)中相對(duì)容易維持。
4. 低免疫原性：與其他類型的干細(xì)胞相比，MSCs的免疫原性較低，這意味著它們?cè)谥委熯^程中不太可能引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。
5. 廣泛的應(yīng)用范圍：MSCs在臨床試驗(yàn)中已被用于治療多種疾病，包括心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病等，顯示出了良好的安全性和療效。
6. 倫理優(yōu)勢(shì)：與胚胎干細(xì)胞相比，MSCs的獲取不需要涉及胚胎，因此在倫理上更為可接受。

這些優(yōu)點(diǎn)使得MSCs成為再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療領(lǐng)域的重要研究方向。

結(jié)束語(yǔ)

干細(xì)胞無(wú)疑是治療多種疾病的巨大希望。由于它們存在于許多成體組織中并且不會(huì)引起倫理問題，因此它們比胚胎干細(xì)胞具有巨大的優(yōu)勢(shì)。由于其獨(dú)特的功能，例如易于分離和培養(yǎng)、在許多組織中的可用性、免疫調(diào)節(jié)特性以及其使用不存在倫理問題，我們相信它們可用于自體和同種異體移植。

根據(jù)我們的數(shù)據(jù)，間充質(zhì)干細(xì)胞的同種異體臨床應(yīng)用似乎是再生醫(yī)學(xué)中有前途的工具。

參考資料：Musia?-Wysocka A, Kot M, Majka M. The Pros and Cons of Mesenchymal Stem Cell-Based Therapies. Cell Transplant. 2019 Jul;28(7):801-812. doi: 10.1177/0963689719837897. Epub 2019 Apr 24. PMID: 31018669; PMCID: PMC6719501.

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