盡管采取了最佳醫療措施，糖尿病 (DM) 仍經常導致慢性腎臟損傷。糖尿病腎病 (DKD) 是由腎臟和全身內各種因素的復雜相互作用引起的。使用藥物針對特定致病因子治療DKD并不有效?？上驳氖?，干細胞療法通過解決多種疾病途徑和促進腎臟再生提供了一種有希望的替代方案。

間充質干細胞 (MSC) 因其從成人組織中獲取的優越可及性以及卓越的作用方式（例如產生旁分泌抗炎和細胞保護物質）而具有巨大的前景。

治療糖尿病腎病的方式有哪些？干細胞治療糖尿病腎病的臨床進展

隨著間充質干細胞治療糖尿病腎病越來越接近臨床應用，近期，國際期刊雜志《Springer》發表了一篇間充質干細胞在糖尿病腎病中的治療作用的文獻綜述。

該綜述對間充質干細胞治療糖尿病腎病的發展進行了批判性評估。臨床的結果表明，全身MSC輸注可能對DKD進展產生積極影響。本文回顧了目前治療糖尿病的方式有哪些？近期關于間充質干細胞在治療糖尿病腎病臨床試驗進展。還重點介紹了與DKD相關的有效生物標志物，這可能有助于更好地了解MSC在這種疾病進展中的作用。

關鍵信息

• 間充質干細胞在糖尿病腎病中具有抗炎和旁分泌作用。
• 間充質干細胞可緩解患有糖尿病腎病的動物模型。
• 間充質干細胞具有治療糖尿病腎病的前景。

介紹：糖尿病和慢性腎病 (CKD) 患者是糖尿病腎病 (DKD) 患者中一個獨特的亞群，其特征是尿液中白蛋白排泄增加或腎小球濾過率 (GFR) 降低，或兩者兼而有之。它最終會擾亂人體排出不需要的物質和液體的正常過程，并影響腎臟功能。國際糖尿病聯盟 (IDF) 稱，40%的糖尿病患者在最晚期階段會經歷腎衰竭。此外，糖尿病和高血壓是關鍵指標，有時可導致80%的終末期腎衰竭病例 (ESRF) 。

臨床體征和癥狀

白蛋白尿（即尿液中沒有白蛋白）、體重增加和腿部和踝關節炎癥、反復夜間排尿、早晨頭暈和生病、貧血以及血壓升高都是人類DKD的指征。2型糖尿病 (T2DM) 患者比1型糖尿病患者患DKD的可能性高40%。DKD是導致終末期腎病（即CKD和ESRD）的主要因素。中低社會經濟國家之間增長不均衡以及全球疾病負擔未被充分重視，導致DKD患病率持續上升。

糖尿病腎病 (DKD) 風險因素

蛋白尿增加：腎臟疾病的進展是由尿液中白蛋白的大量排放引起的。尿液中的微量白蛋白尿（30-300mgg-1）或大量白蛋白尿（>300mg g-1）以白蛋白肌酐排放增加來描述。微量白蛋白尿和大量白蛋白尿都是腎功能受損的標志，通常用作腎功能障礙的診斷指標。尿液中白蛋白的過量分泌及其與腎小球的關系如圖1所示。

腎小球的全面解剖結構表明，在健康的腎小球中，毛細血管將蛋白質分子保持在血液中，尿液將正常排出體外。而在不健康的腎小球中，腎小球毛細血管壁受損，導致蛋白質分子溢出到尿液中。不健康的腎小球會導致尿液中白蛋白的排出量增加，從而導致糖尿病腎病

高血糖：DKD的另一個主要獨立風險因素是高血糖?？寡趸到y的改變和高級糖化終產物（AGE）生成的增加導致腎功能持續惡化。DKD的病理生理學同樣被認為涉及高血糖通量導致的多元醇通路刺激和幾個相關的微血管問題。糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化與糖尿病患者（T1DM和T2DM）有關。糖尿病腎病的發病和發展在很大程度上取決于HbA1c。在T2DM患者中，強力控制血糖對推遲白蛋白尿的發生和阻止其發展有積極作用。

高血壓：高血壓是DKD的一個重要危險因素。最近的一項薈萃分析顯示，高血壓與糖尿病腎病的發病密切相關 。高血壓患者比非高血壓患者更容易患糖尿病腎病。一項基于人群視角的中國研究發現，控制高血壓可使終末期腎衰竭風險降低23%，進一步支持了這一觀點。

血脂異常：糖尿病患者的血脂異常以高密度脂蛋白減少、甘油三酯和低密度脂蛋白升高為特征。血脂異常通過特殊上皮細胞（即覆蓋腎小球毛細血管表面的足細胞）死亡、死亡脂肪細胞清除（巨噬細胞浸潤）和細胞外基質形成增加，促使DKD進展。由于高血糖和胰島素抵抗，DKD患者的血脂異常水平可能會升高 。

肥胖：證據表明，肥胖與糖尿病引起的腎臟疾病 (DKD) 似乎密切相關。然而，肥胖導致DKD的分子機制尚不十分明確；人們推測肥胖這一危險因素會導致蛋白尿和腎小球腎炎（即腎小球損傷和腎臟肥大）。

抽煙：它被認為是加速DKD進展的一個關鍵因素。吸煙在DKD的擴展中起著多方面的致病作用，包括氧化應激、脂肪、膽固醇、甘油三酯增加、蛋白質糖基化、AGE積聚以及蛋白質流失到尿液中（腎小球硬化）。研究發現，吸煙會增加患糖尿病腎病的可能性。

糖尿病腎病的病理生理學

良好的血糖控制與糖尿病患者更強的腎臟能力和更有限的DKD進展有關。持續的高血糖或高血糖水平會對腎臟造成各種不利影響。

高血糖會引起持續的新陳代謝和血液動力學變化，從而改變信號轉導途徑、細胞因子、趨化因子和生長因子。此外，持續的高血糖會對人體產生一系列負面影響，包括內皮細胞凋亡。

在DKD的早期階段，持續的高血糖會對腎近端小管細胞產生許多負面影響，這些細胞負責將尿液中的葡萄糖、氨基酸、電解質和其他物質重新吸收到血液中。高血糖水平會通過各種機制對這些細胞造成損害，包括產生活性氧 (ROS)、氧化損傷和增加TGF-β的產生。這些表現的結果是，所有這些影響導致近端小管細胞的G1細胞周期停滯和衰老表型，從而促進間質炎癥和纖維化。

已觀察到線粒體功能障礙、細胞凋亡、自噬破壞和細胞內信號轉導通路激活（如蛋白激酶C (PKC) 和絲裂原相關蛋白激酶 (MAPK)）等異常，這些通路也與腎小管中的NF-κB相互作用。這包括炎癥細胞因子和趨化因子（白細胞介素：IL-1、6、18）、腫瘤壞死因子 (TNF-α)、單核細胞趨化蛋白 (MCP)-1、巨噬細胞集落刺激因子 (CSF-1) 和巨噬細胞炎癥因子 (MIF) 的支持。促進纖維化的細胞因子（如 TGF-β和CTGF（結締組織生長因子））的大規模產生也與DKD有關。圖2簡要說明了DKD的病理生理學。

在糖尿病中，特定生長或轉錄因子的調節和激活受代謝異常、血液動力學介質和ROS產生的影響。分子或代謝水平上的激活或抑制程度會導致組織學（結構和功能）變化，從而導致糖尿病腎病。

治療糖尿病腎病的方式有哪些？

控制血糖水平：據估計，大約20%的糖尿病患者無論血糖水平是否控制得很好，都會患上DKD 。某些臨床研究表明，強化血糖控制可以延緩糖尿病腎病的進展并保護腎功能，如糖尿病患者中微量白蛋白尿的發展和eGFR降低。根據美國糖尿病協會 (ADA)/歐洲糖尿病研究協會 (EASD) 和腎臟疾病結果質量倡議 (KDOQI) 的規定，為了減緩DKD的進展，初始糖尿病患者必須加強血糖控制，將HbA1c的數量降低到7.0%或更低。

血糖控制的重要性怎么強調也不為過。它直接影響各種治療方法的有效性，包括干細胞療法，例如基于MSC的糖尿病治療。2016年進行的薈萃分析強調了這一點的一個典型例子。他們的研究強調了血糖控制的關鍵作用及其對糖尿病干細胞治療結果的直接影響。

控制體重：體重過重會導致胰島素抵抗、全身炎癥和代謝失調，進而對腎功能產生不利影響。因此，通過調整生活方式、飲食調節和常規體育鍛煉實現成功的體重管理，不僅是增強血糖控制的重要手段，也是降低DKD 風險和進展的重要手段。

當我們深入研究DKD管理的多方面方法時，重要的是要考慮創新方法，例如間充質干細胞 (MSC) 在肥胖、糖尿病及其相關并發癥方面的治療潛力。

血壓控制：對DKD患者進行嚴格的血壓監測可顯著降低白蛋白尿、延緩腎功能喪失并最大程度地降低患心臟病的風險。美國糖尿病協會 (ADA) 建議糖尿病患者將血壓保持在140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下。對于患有心血管疾病或腎衰竭的患者，建議將血壓控制在130/80mmHg的較低目標水平。所有其他患者的血壓目標控制在130/80mmHg。

控制血脂：DKD患者血管問題嚴重，可發生高脂血癥，破壞內皮細胞屏障功能，危及血液供應。KDOQI指南建議采用他汀類藥物治療降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），以減少DKD患者發生動脈粥樣硬化并發癥的風險。

低蛋白飲食：已證明，蛋白尿（尿液中的蛋白質含量）的減少是2型糖尿病患者腎臟和心血管事件風險降低的綜合指標。

新型降血糖藥物的使用：RAAS（血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素轉換酶B類藥物）和二甲雙胍（控制血糖水平的抗糖尿病藥物）有助于減輕腎臟的工作負荷。這些藥物可以一起使用或作為單一療法，有助于減緩DKD的進展并保護腎臟功能。

目前，大多數藥物的測試進展程度各不相同。為了預測DKD患者，迫切需要進行大量研究，利用更大的隊列和隨機對照試驗。DKD的病理生理學尚未完全了解，只有少數治療方法針對信號分子或通路。

因此，鑒于這些挑戰，我們在治療DKD方面還有很長的路要走。治療DKD的傳統方法，如常規處方藥、物理療法和飲食療法，并不總是有效。為了減少大量的患者數量和醫療服務負擔，需要細胞療法等創新治療模式。這些技術可能會阻礙DKD的發展，并有助于修復缺陷器官而不會引起任何嚴重的副作用。

間充質干細胞（MSCs），即成體干細胞治療，可能是再生醫學領域最受歡迎的細胞療法。由于它們具有自我更新和分化潛力，因此可以全身或局部用于治療許多疾病。

間充質干細胞治療：自我更新和產生不同譜系細胞的能力是干細胞的兩個優點。間充質干細胞與糖尿病、惡性腫瘤（癌癥）以及帕金森氏癥和阿爾茨海默氏癥等神經退行性疾病等多種人類疾病的相互作用已得到廣泛研究。

間充質干細胞治療糖尿病腎病的機制

間充質干細胞是一種多能細胞，在適當的刺激下可分化成各種細胞類型，包括腎小球內皮細胞。間充質干細胞向受損腎臟歸巢的過程涉及多種分子，包括趨化因子受體、粘附蛋白和基質金屬蛋白酶（MMPs）家族，其中基質細胞衍生因子-1（SDF-1）及其受體CXCR4在間充質干細胞向腎臟受損部位遷移的過程中發揮了重要作用。

研究發現，間充質干細胞對腎臟具有積極作用，可減少各種負面過程，如腎小球大小、足細胞凋亡、腎小球基質擴張/硬化、腎小管周圍間質纖維化、腎小管上皮細胞死亡和去分化、腎小管間質纖維化和微血管稀疏。因此，這些作用與白蛋白尿（腎臟損傷的指征）減少和腎小球濾過率 (GFR) 穩定有關，后者是腎臟功能的關鍵指標。

干細胞對糖尿病腎病的積極修復作用

1.向腎組織細胞分化

干細胞有高度的自我復制能力，具有較強的可塑性，特定微環境下能多向分化。Kale等人認為，腎組織損傷后有促進移植的干細胞向腎臟內轉移并定位于腎臟的作用，具有向腎組織分化的特性，參與多種細胞再生及組織損傷的修復。

2.調節炎細胞浸潤

慢性炎癥在糖尿病腎病的發生發展中起到關鍵作用，而MSC能夠通過改善全身和腎臟局部炎癥來延緩糖尿病腎病的進展。體外研究則證實MSC能夠減少高糖條件下近端腎管上皮細胞中促炎細胞因子的表達。MSC能夠顯著減少腎臟和血液循環中白細胞介素16的表達，改善全身和腎臟炎癥。

3.抗纖維化

糖尿病腎損傷中腎臟的纖維化與上皮-間質轉化過程中腎細胞表型的促纖維化改變有關。干細胞降低促纖維化分子的表達水平，使得I型膠原蛋白和纖連蛋白表達明減少，細胞外基質沉積減少，顯著改善腎臟纖維化。

間充質干細胞治療糖尿病腎病的人體臨床試驗

間充質干細胞療法治療糖尿病腎病或其他原因的慢性腎病的臨床試驗最近才開始，研究仍處于起步階段。

在搜索三大臨床試驗注冊中心后，我們僅找到了幾項間充質干細胞療法治療糖尿病腎病的臨床試驗和四項非糖尿病性慢性腎病的臨床試驗：WHO國際臨床試驗注冊中心 (www.who.int/ictrp/en/)、歐盟臨床試驗注冊中心 (www.clinicaltrialsregister.eu/) 和美國國立衛生研究院 ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov )。

臨床研究人員目前正在研究MSC在這種疾病中的再生和臨床作用。大量動物和體外研究表明，基于間充質干細胞的療法在治療糖尿病腎病方面具有巨大潛力。這些臨床試驗的結果提供了重要信息，表2列出了后續臨床研究（已完成和正在進行的試驗）的研究基礎。

一項前瞻性隨機對照試驗，指定雙盲、劑量遞增、序貫（NCT01843387），于2016年完成，這是首次臨床試驗。研究人員在30名隨機分配的受試者中追蹤了其接受間充質前體細胞 (MPC) 或安慰劑治療的療效和不良事件。

第二項臨床試驗，即糖尿病腎病新型基質細胞療法（NEPHSTROM），一項1b/2a期臨床試驗已在歐洲三家中心開展（NCT02585622）。本研究的簡要概述如下。表1展現出兩項臨床試驗的主要特征。

干細胞治療糖尿病腎病的臨床研究進展

2019年，共有2項干細胞療法修復糖尿病腎損傷的臨床備案項目通過國家的審核，《臍帶間充質干細胞治療糖尿病腎病》、《臍帶間充質干細胞治療2型糖尿病腎病的多中心臨床研究》均已進入了臨床試驗階段。

2020年，武漢大學人民醫院針對糖尿病腎病開展的“人臍帶間充質干細胞治療糖尿病腎病的臨床研究”通過國家衛健委備案。

2021年，《干細胞轉化醫學》雜志發表了一篇論文，通過對40項相關研究進行整理和歸納，總結了關于干細胞及其衍生產物在糖尿病腎病中的效果，探討了相關因素對治療結果的影響，綜合分析后獲得的結論是，細胞治療有利于改善糖尿病動物的腎臟功能，為進一步臨床治療糖尿病腎病提供了證據。

2023年，又開展了一項新的人體臨床試驗（NEPHROSTROM），并作為第二項人體臨床試驗公布了結果（表1第二項）。

研究結果表明，在試驗的最低劑量組中，靜脈注射ORBCEL-M細胞療法具有安全性和耐受性。與接受安慰劑的患者相比，接受細胞療法的患者18個月內eGFR（而非mGFR）的下降速度明顯較低。需要進一步研究以確定該療法對CKD進展的影響。

此外，最近有六項臨床試驗被列為“正在進行”，美國國家醫學圖書館 (NLM) 將其列于表2。

mGFR測量腎小球濾過率，Tregs調節性T細胞，sTNFR1腫瘤壞死因子受體1，NGAL中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白，sVCAM-1可溶性血管細胞粘附分子1，IV靜脈注射

根據間充質干細胞的類別/來源，過去幾年的臨床前和臨床研究的估計數量也如圖3所示，這表明急需進行更多的人體研究，以預測間充質干細胞對糖尿病引起的并發癥（即DKD）的影響?？紤]到間充質干細胞在腎系中的免疫優勢，該餅狀圖顯示了較多的異基因/同種異體類研究。

監測間充質干細胞對糖尿病腎病進展影響的潛在生物標志物

要將MSC等細胞療法有效轉化為人類糖尿病及其并發癥的治療方法，需要確定可測量的生物標志物或因素，以作為良好治療反應的預測因子或早期指標。尿白蛋白排泄量增加是DKD風險進行性發展的關鍵標志物，但在臨床試驗中，其作為未來CKD/ESRD風險替代指標的效用尚不確定。因此，確定用于監測MSC對DKD進展影響的潛在生物標志物對于成功的治療結果至關重要。

研究人員一直在研究與DKD病理生理學不斷發展的理解相關的單個生物標志物或生物標志物組。促炎細胞因子，包括TNF-α、IL-6、IL-1β和MCP-1，已成為DKD風險和嚴重程度的可能指標。多項研究報告稱，與健康對照組相比，糖尿病患者的血清和尿液TNF-α水平升高，這可能與白蛋白尿狀態和腎功能有關。

表3列出了DKD中新興的生物標志物，這些標志物可能有助于了解MSC在動物和人類疾病模型中的作用機制。因此，在MSC治療前后測量DKD患者血液或尿液中這些細胞因子的水平可能成為評估治療效果的有希望的生物標志物。

TNF-α腫瘤壞死因子α、DM糖尿病、DKD糖尿病腎病、TNFR1+2 TNF受體1和TNF受體2、CKD3慢性腎病3期、ESRD終末期腎病、NGAL中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、FGF-23成纖維細胞生長因子23、FGF-21 成纖維細胞生長因子21、eGFR估計腎小球濾過率、KIM-1腎損傷分子1、IL-6白細胞介素6、MPCs間充質前體細胞、ARB血管緊張素受體阻滯劑

結論

該研究探討了間充質干細胞治療糖尿病腎病方面的潛在益處，糖尿病腎病是一個重大的全球性健康問題。綜述考慮了各種動物模型和調節不同疾病發病因素的協調干預措施。研究強調了間充質干細胞的旁分泌機制及其減緩或逆轉關鍵致病途徑的能力。

作者認為，間充質干細胞輸注糖尿病腎病可被視為對糖尿病慢性腎毒性過程的廣泛重編程，有可能 “重新調整 “反應患者腎臟病變的時鐘。該研究還表明，間充質干細胞治療有可能改善血糖控制，并改善其他糖尿病終末器官問題。

這篇綜述強調了間充質干細胞治療與生活方式和藥物治療相結合治療糖尿病腎病的潛力。

參考資料：Habiba UE, Khan N, Greene DL, Shamim S, Umer A. The therapeutic effect of mesenchymal stem cells in diabetic kidney disease. J Mol Med (Berl). 2024 Apr;102(4):537-570. doi: 10.1007/s00109-024-02432-w. Epub 2024 Feb 29. PMID: 38418620; PMCID: PMC10963471.

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