近期，國際期刊雜志《Stem Cells Translational Medicine》發(fā)表了一篇干細(xì)胞輸注后克羅恩病患者的短期臨床反應(yīng)以及糞便微生物群和代謝物水平的變化的文章，該文章是由以中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院生物治療中心為主導(dǎo)的機(jī)構(gòu)刊發(fā)的。

得到以下結(jié)論：

• 對于克羅恩病 (CD) 患者來說，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注是安全可行的。
• 8次間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后，CD患者的臨床癥狀和體征顯著改善。
• 在接受間充質(zhì)干細(xì)胞的CD患者中觀察到改變的Cetobacterium豐度和亞油酸代謝物水平之間可能存在聯(lián)系。

什么是克羅恩病

炎癥性腸病 (IBD) 包括克羅恩病 (CD) 和潰瘍性結(jié)腸炎?(UC)，是一種具有復(fù)發(fā)-緩解病程的慢性免疫介導(dǎo)性腸道炎癥疾病。

臨床以腹痛、腹瀉、體質(zhì)量下降、腹塊、瘺管形成和腸梗阻為特點(diǎn)，可伴有發(fā)熱等全身表現(xiàn)以及關(guān)節(jié)、皮膚、眼、口腔黏膜等腸外損害，臨床過程的特點(diǎn)是緩解期和復(fù)發(fā)期的交替進(jìn)行。

患有慢性復(fù)發(fā)性CD的患者胃腸道沿線有持續(xù)性透壁炎癥，需要長期免疫抑制治療。遺傳因素可能在CD中發(fā)揮作用。超過30個(gè)不同的基因組位點(diǎn)與CD的遺傳易感性有關(guān)。感染或環(huán)境因素可能會(huì)引發(fā)或加重該疾病。

CD可用皮質(zhì)類固醇 (CS)、免疫調(diào)節(jié)劑和“生物療法”治療，包括抗TNF-α抗體、維多珠單抗和烏司他單抗。然而，標(biāo)準(zhǔn)抗炎方案并不能阻止疾病進(jìn)展。必須提高CD緩解率并減少復(fù)發(fā)。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗纖維化特性，可以改善克羅恩病的炎癥和纖維化成分。理論上，MSC可以抑制腸道炎癥、促進(jìn)長期粘膜愈合并改善患者的生活質(zhì)量，這表明它們是治療CD的絕佳選擇。多項(xiàng)研究已經(jīng)評估了干細(xì)胞療法治療克羅恩病的安全性和有效性，但結(jié)果仍然存在爭議。我們旨在評估MSC輸注對復(fù)發(fā)性難治性CD患者的短期安全性和有效性。

據(jù)推測，CD是在遺傳易感宿主中由于環(huán)境、微生物和免疫介導(dǎo)因素而發(fā)展起來的。微生物群可能在CD的發(fā)展、進(jìn)展和治療中發(fā)揮重要作用?；啬c中Faecalibacterium prausnitzii豐度的降低可能導(dǎo)致回腸CD術(shù)后復(fù)發(fā)率和6個(gè)月內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率更高。IBD發(fā)病機(jī)制可能與腸道菌群有關(guān)，但菌群失調(diào)的具體作用尚不清楚。

中山大學(xué)醫(yī)院：8例克羅恩病患者在干細(xì)胞治療后，臨床癥狀和體征顯著改善

我們比較了克羅恩病患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療前后的微生物群落，以確定間充質(zhì)干細(xì)胞如何影響腸道菌群。這項(xiàng)研究全面描繪了CD患者的微生物群，并提供了有助于未來菌群失調(diào)研究的可靠生物標(biāo)志物的新見解。

本研究旨在確定間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 治療是否會(huì)改變腸道菌群和糞便代謝物途徑，并建立腸道菌群與糞便代謝物之間的關(guān)系。難治性CD患者入組并接受8次MSCs靜脈輸注，劑量為1.0×106細(xì)胞/kg。評估了間充質(zhì)干細(xì)胞治療克羅恩病的療效和安全性。

長期隨訪：在最后一次輸注MSCs后，對患者進(jìn)行3年的隨訪，以診斷和記錄可能的不良事件并監(jiān)測臨床療效。患者無法返回進(jìn)行隨訪，并且通過電話或微信聯(lián)系那些轉(zhuǎn)移到不同中心的患者，以收集有關(guān)癥狀復(fù)發(fā)、間隔用藥、手術(shù)、住院和實(shí)驗(yàn)室檢查的數(shù)據(jù)。通過下消化道內(nèi)鏡檢查評估管腔克羅恩病復(fù)發(fā)。

干細(xì)胞治療克羅恩病的結(jié)果

CD患者的臨床特征

本研究招募了8名CD患者（平均年齡36.1±7.2歲）。女性患者占62.5%。在8次MSCs輸注后，6名患者每人提供了3個(gè)糞便樣本。一名患者僅接受了4次MSCs輸注并拒絕進(jìn)一步臨床治療。該患者退出研究，未說明任何原因。一名患者接受了8次MSCs輸注；但由于便秘，在最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)未采集糞便樣本。

安全

2例患者在第一次UC-MSC輸注后出現(xiàn)發(fā)熱，無需治療即可緩解。未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。輸注后沒有患者出現(xiàn)呼吸困難。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能和腎功能均正常。

短期療效結(jié)果

總體而言，CD患者的臨床癥狀和體征在8次MSC輸注后得到顯著緩解，體重、BMI、CDAI評分、CRP水平和ESR的變化均表明了這一點(diǎn)。

• 患者的體重在接受4輪和8輪MSC治療后分別從51.0±7.8千克增加到52.4±8.0千克和55.0±9.1千克。
• BMI在接受4輪和8輪MSC治療后分別從20.0±2.6千克/平方米增加到20.5 ±2.7千克/平方米和21.5±3.0千克/平方米，這些增加并不顯著。
• 接受4和8輪MSC治療后，ESR分別從19.1±15.0mm/h降至17.6±15.5mm/h和14.5±11.1mm/h；
• 接受4和8輪MSC治療后CRP水平分別從12.2±10.7mg/L降至8.1±9.1mg/L和3.1±2.0mg/L；
• 接受4和8輪MSC治療后，CDAI評分分別從228.9±29.5降至193.1±30.2和150.1±36.7。

與基線記錄的值相比，4輪MSC治療后， CDAI評分（圖1A）和CRP 水平（圖1B ）下降。8輪MSC治療后，CDAI評分（圖1A）、CRP水平（圖1B）和ESR（圖1C）下降，體重（圖1D）增加。然而，在4或8輪MSC輸注后，與基線相比未檢測到BMI顯著增加（圖1E）。

(A) 克羅恩病活動(dòng)指數(shù) (CDAI)。(B) C反應(yīng)蛋白 (CRP)。(C) 紅細(xì)胞沉降率 (ESR)。(D) 體重。(E) 體重指數(shù) (BMI)。(F) 基線 (左圖) 和8次間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 輸注后 (右圖) 的內(nèi)窺鏡檢查顯示患者1 (上圖) 和6 (下圖) 的粘膜愈合明顯。

通過簡易內(nèi)窺鏡評分 (SES-CD) 評估粘膜炎癥。

患者1在8次MSC輸注后SES-CD從8降至4，患者#6在8次MSC輸注后從23降至11。這2名患者的內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果均有所改善（圖1F）。在其他3名患者（患者#2、#3和#5）中，從基線到最后一次MSC輸注后3個(gè)月內(nèi)未觀察到內(nèi)窺鏡檢查的顯著改善。患者#4、#7和#8在最后一次MSC輸注后3個(gè)月拒絕接受內(nèi)窺鏡檢查，且未說明任何原因。

長期療效結(jié)果

患者#3僅接受了4次MSC輸注，并拒絕進(jìn)一步臨床治療和長期隨訪。有7名患者（中位年齡39歲；范圍：29-51歲）完成了8輪MSC治療，可在隨后的三年內(nèi)進(jìn)行評估。

在8輪間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，觀察到了顯著的改善。

• 患者#1肛瘺復(fù)發(fā)24個(gè)月后，予英夫利昔單抗生物治療。
• 患者#2腹瀉便血復(fù)發(fā)21個(gè)月后，予英夫利昔單抗生物治療，病情得到控制，總體情況良好。
• 患者#4病情穩(wěn)定。
• 患者#5肛周膿腫復(fù)發(fā)3個(gè)月后，予英夫利昔單抗生物治療，病情穩(wěn)定?；颊?6體重下降，內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)回結(jié)腸潰瘍增多，予維多珠單抗生物治療27個(gè)月后，予維多珠單抗生物治療，病情得到控制，總體情況良好。
• 患者#7肛周膿腫復(fù)發(fā)3個(gè)月后，予維多珠單抗生物治療?；颊?76周內(nèi)使用維多珠單抗2次，肛周膿腫癥狀加重?；颊?7改用烏司他丁，癥狀緩解，病情穩(wěn)定。
• 患者#8在最后一次MSC輸注后23個(gè)月出現(xiàn)腸梗阻。結(jié)腸切除術(shù)后，使用維多珠單抗治療，病情穩(wěn)定。

討論

我們的研究首次記錄了復(fù)發(fā)性難治性CD患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療后腸道菌群的短期變化。首先，我們關(guān)注間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性和有效性。未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng) (SAE)。4輪MSC治療后，CDAI評分和CRP水平下降。

8輪間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，CDAI評分、ESR和CRP水平下降，而體重增加。2名患者內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果出現(xiàn)改善。

在我們的研究中，沒有觀察到需要住院治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。我們的試驗(yàn)表明MSCs是安全的。我們的兩名患者在輸注MSCs后出現(xiàn)發(fā)燒。沒有觀察到SAE。沒有患者在輸注后出現(xiàn)呼吸困難。

CD患者在接受8次MSC輸注后，臨床癥狀和體征在短期內(nèi)得到明顯改善。MSC輸注是否能誘導(dǎo)持久的緩解值得進(jìn)一步研究。我們初步的長期療效結(jié)果顯示，幾乎所有患者在24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，說明MSC輸注遠(yuǎn)非完全治愈，但可提高難治性疾病患者的緩解率。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，MSC輸注可能會(huì)直接改變腸道微生物群。相反，微生物群和代謝物的變化可能是炎癥改善的結(jié)果。由于粘膜屏障功能失調(diào)，細(xì)菌會(huì)侵入腸粘膜，從而引發(fā)過度的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腸道炎癥。

MSCs可以促進(jìn)緊密連接蛋白claudin-1和ZO-1的表達(dá)，從而改善腸道屏障功能，這使得基于MSCs的細(xì)胞療法具有支持IBD患者腸道屏障的獨(dú)特能力。腸道屏障恢復(fù)可能會(huì)引起微生物群和代謝物的變化。

結(jié)論

總之，這是一項(xiàng)針對CD患者的小規(guī)模、短期觀察性研究。復(fù)發(fā)性難治性克羅恩病患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞輸注是安全的，且耐受性良好。

在2019年我國的《克羅恩病肛瘺診斷與治療的專家共識(shí)意見》中，也提到推薦使用干細(xì)胞局部注射治療克羅恩病肛瘺。

間充質(zhì)干細(xì)胞作為生物療法的一種，間充質(zhì)干細(xì)胞治療克羅恩病具有突出的、持久的功效，復(fù)發(fā)率低，且未曾發(fā)生相關(guān)不良事件。MSC可以改善克羅恩病的自然病程、愈合受損腸道黏膜、恢復(fù)腸道正常功能、提高患者生存質(zhì)量。相信隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，治療經(jīng)驗(yàn)的豐富，將會(huì)有更多患者從中受益。

參考資料：Fan Yang, Xiaofang Zheng, Weicheng Liang, Beibei Ni, Jianxi Lu, Qiuli Liu, Ruixuan Xu, Yizhan He, Mary Miu Yee Waye, Qi Zhang, Yufeng Chen, Xiaoguang Zou, Wenjie Chen, Short-Term Clinical Response and Changes in the Fecal Microbiota and Metabolite Levels in Patients with Crohn’s Disease After Stem Cell Infusions, Stem Cells Translational Medicine, Volume 12, Issue 8, August 2023, Pages 497–509, https://doi.org/10.1093/stcltm/szad036

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