概述：本文對(duì)急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制以及間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。間充質(zhì)干細(xì)胞能通過(guò)向損傷部位的遷移定植、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)線粒體功能恢復(fù)和分泌細(xì)胞外囊泡等機(jī)制來(lái)發(fā)揮治療急性腎損傷的作用。

急性腎損傷（Acute Kidney Injury, AKI）是指在短時(shí)間內(nèi)腎功能迅速下降的臨床綜合征。根據(jù)國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)（KDIGO）的定義，AKI可以通過(guò)以下任一標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷：

• 在48小時(shí)內(nèi)血清肌酐（Serum Creatinine, SCr）上升≥0.3毫克/分升（mg/dL）；
• 或腎功能損害發(fā)生在7天以內(nèi)，SCr上升至大于等于基礎(chǔ)值的1.5倍；
• 或尿量＜0.5毫升/千克體重/小時(shí)（mL/kg/h），持續(xù)6小時(shí)。

傳統(tǒng)方法治療急性腎損傷的缺點(diǎn)

盡管急性腎損傷對(duì)經(jīng)濟(jì)和健康產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，但該病患者的管理卻進(jìn)展甚微，過(guò)去45年來(lái)，醫(yī)療手段也沒(méi)有發(fā)生顯著變化 。急性腎損傷（AKI）的傳統(tǒng)治療方法主要包括藥物治療、液體管理、血液凈化技術(shù)（如血液透析和連續(xù)性腎臟替代治療CRRT）等。

盡管傳統(tǒng)治療方法對(duì)于急性腎損傷患者的生存至關(guān)重要，但它們也存在一些缺點(diǎn)：其中，感染風(fēng)險(xiǎn)、營(yíng)養(yǎng)失衡、電解質(zhì)紊亂、心血管并發(fā)癥、貧血加劇以及透析相關(guān)的低血壓是常見問(wèn)題，同時(shí)長(zhǎng)期依賴此類療法還會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這些挑戰(zhàn)推動(dòng)了醫(yī)學(xué)界積極探索更優(yōu)化的治療途徑，如干細(xì)胞治療等創(chuàng)新方案，以求提升療效的同時(shí)降低不良反應(yīng)。

近年來(lái)，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymmalstem cell，MSC)的應(yīng)用已經(jīng)被公認(rèn)為是一種預(yù)防或改善AKI的有前途的新的治療方法。本文就近年來(lái)MSC治療AKI作用機(jī)制的新認(rèn)識(shí)進(jìn)行綜述。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞？

干細(xì)胞可以根據(jù)其來(lái)源進(jìn)行分類，包括胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。成體干細(xì)胞從骨髓、脂肪組織和胎盤等多種組織中的未分化細(xì)胞中獲得，具有來(lái)源豐富、免疫原性低、易于體外分離和培養(yǎng)等優(yōu)點(diǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞也稱為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞屬于成體干細(xì)胞，最初于20世紀(jì)60年代末從骨髓基質(zhì)細(xì)胞中分離得到，是一種多能的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，可以從骨髓、脂肪、臍帶和其他組織中分離出來(lái)這與它們?cè)诟魈幍姆植枷嘁恢隆?/p>

• 詳情請(qǐng)瀏覽（間充質(zhì)干細(xì)胞：其特性、用途、臨床進(jìn)展的全面概述）

間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的4大機(jī)制，你都了解嗎？

1.間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移和定植

許多研究已經(jīng)證明，MSC對(duì)缺血再灌注損傷、甘油、膿毒癥及順鉑誘導(dǎo)等的急性腎損傷模型具有腎臟保護(hù)作用。在發(fā)生炎癥損傷時(shí)，MSC具有穿過(guò)血管內(nèi)皮向受損組織移動(dòng)的能力，從而加速組織修復(fù)。

Li等研究人員^【3】在AKI模型體內(nèi)，觀察到脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在損傷早期階段可以向腎小管上皮細(xì)胞分化，代替壞死細(xì)胞，維持腎小管結(jié)構(gòu)的完整性并進(jìn)一步參與組織修復(fù)。

雖然目前普遍認(rèn)為MSC在AKI中的療效主要是由旁分泌機(jī)制介導(dǎo)的，但我們有理由認(rèn)為，MSC在損傷部位的長(zhǎng)期存在是治療效果所必需的。所以，目前已嘗試多種預(yù)處理方法，來(lái)提高M(jìn)SC植人到損傷部位的數(shù)量及其存活率和有效性，如：

• 低氧預(yù)處理MSC可以使這些細(xì)胞保持多能性，具有更大的增殖和遷移能力。^【4】
• 在缺血再灌注損傷AKI模型中，促紅細(xì)胞生成素預(yù)處理MSC能夠顯著增加其向受損腎臟的植人以及其他生物活性。^【5】
• 基因修飾使MSC過(guò)度表達(dá)遷移基因是提高M(jìn)SC遷移能力的更準(zhǔn)確途徑。例如，BMSC過(guò)表達(dá)CXCR4有效地促進(jìn)其向受損腎臟的遷移使腎功能得到更大的改善。^【6】

2.免疫調(diào)節(jié)/抗炎作用

在缺血再灌注損傷AKI中，受損的細(xì)胞被認(rèn)為是觸發(fā)炎癥的關(guān)鍵因素。

由于間充質(zhì)干細(xì)胞上主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex,MHC）Ⅰ類分子表達(dá)較少，MHCⅡ類分子和共刺激分子CD80和CD86完全缺乏導(dǎo)致MSC免疫原性降低，使其逃避宿主先天免疫和后天免疫的損害，并發(fā)揮獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)作用。

事實(shí)上，間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用已被廣泛研究。

• 在甘油誘導(dǎo)的AKI模型中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)巨細(xì)胞從促炎M1到抗炎M2表型的轉(zhuǎn)換來(lái)限制炎癥相關(guān)的損傷，從而描述MSC的抗炎作用。^【7】
• Cóndor等^【8】研究人員則證明了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠降低膿毒癥相關(guān)AKI中促炎細(xì)胞因子Ⅱ-6、11-1a、IFN-y的表達(dá)，增加抗炎細(xì)胞因子IL-4和IL-10的表達(dá)。

總的來(lái)說(shuō)間充質(zhì)干細(xì)胞是通過(guò)促進(jìn)機(jī)體由促炎狀態(tài)向抗炎狀態(tài)轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)。

3.促進(jìn)線粒體功能的恢復(fù)

腎臟具有豐富的線粒體來(lái)執(zhí)行其過(guò)濾的生理功能，其每日消耗的ATP約占機(jī)體總消耗量的7%。無(wú)論是缺血再灌注損傷AKI還是膿毒癥相關(guān)AKI，線粒體功能障礙非常普遍，特別是在近端小管更為明顯。

最近有證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)線粒體功能的恢復(fù)治療AKI的可能性。

• Perico等^【9】研究人員在順鉑誘導(dǎo)的AKI模型中，發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)富含微管的突起來(lái)保護(hù)線粒體的質(zhì)量和功能，這些突起的作用是維持相鄰腎小管細(xì)胞間線粒體的交換，從而有利于腎臟修復(fù)。
• 與此相一致的是，F(xiàn)ang等^【10】研究表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)葉酸誘導(dǎo)的AKI腎小管細(xì)胞的增殖，并通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體途徑減少其凋亡。

4.細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles,EVs）

EVs是由細(xì)胞膜包裹的微囊，根據(jù)直徑大小可以分為外泌體、微泡和凋亡小體等。它們向受體細(xì)胞傳遞各種生物分子，包括miRNAS、mRNA和蛋白質(zhì)等，并調(diào)節(jié)它們的細(xì)胞增、抗凋亡、抗氧化、抗纖維化、抗炎和血管生成等多種生物學(xué)功能。

• Bruno等^【11】研究人員證明，來(lái)源于MSC的微泡可以表達(dá)MSC標(biāo)志物，并將細(xì)胞物質(zhì)轉(zhuǎn)移到鄰近細(xì)胞，包括RNA和蛋白質(zhì)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。
• Eirin等^【12】研究人員報(bào)道，MSC-EVS可減輕腎動(dòng)脈狹窄所致AKI的炎癥反應(yīng)，其中TNF-a、IL6和IL-1β的表達(dá)降低，IL-10表達(dá)升高，同時(shí)巨噬細(xì)胞表型由促炎的M1型轉(zhuǎn)換為抗炎的M2型，以上這些表明EVs在免疫調(diào)節(jié)中的復(fù)雜作用。

自噬是腎臟受損后自我保護(hù)的一種調(diào)節(jié)機(jī)制。綜上所述，MSC-EVS可以通過(guò)多種復(fù)雜的營(yíng)養(yǎng)機(jī)制參與腎臟的修復(fù)，是治療AKI很有潛力的一種新型療法。

討論

盡管間充質(zhì)干細(xì)胞在治療急性腎損傷方面前景廣闊，但實(shí)際應(yīng)用仍面臨一系列挑戰(zhàn)和限制。

• 間充質(zhì)干細(xì)胞的治療特性與其來(lái)源的差異至關(guān)重要，這種多樣性需要仔細(xì)研究以選擇最佳來(lái)源。
• 在低氧張力、流體壓力應(yīng)激和注射后與全血成分相互作用等具有挑戰(zhàn)性的條件下，間充質(zhì)干細(xì)胞的存活和歸巢能力會(huì)受到影響。這一過(guò)程因目標(biāo)部位的缺氧、氧化應(yīng)激和炎癥而變得更加復(fù)雜。
• 考慮間充質(zhì)干細(xì)胞的注射頻率、劑量和治療效果之間的關(guān)系對(duì)于維持長(zhǎng)期療效至關(guān)重要。

結(jié)論

本文對(duì)急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制以及間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。針對(duì)急性腎損傷的炎癥反應(yīng)和腎小管損傷的不同環(huán)節(jié)，間充質(zhì)干細(xì)胞能通過(guò)向損傷部位的遷移定植、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)線粒體功能恢復(fù)和分泌細(xì)胞外囊泡等機(jī)制來(lái)發(fā)揮治療急性腎損傷的作用。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們有理由相信，干細(xì)胞治療將在急性腎損傷治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

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