糖尿病是一種常見(jiàn)的生活方式疾病，可分為1型糖尿病和2型糖尿病。雖然兩者都因缺乏胰島素作用而導(dǎo)致高血糖癥和進(jìn)一步相關(guān)的慢性疾病，但每種類型的病因存在顯著差異，因此兩者都需要不同的預(yù)防措施。正如所觀察到的，1型糖尿病是由于身體的自身免疫作用導(dǎo)致胰島細(xì)胞遭到破壞而引起的。另一方面，2型糖尿病是由于靶細(xì)胞的胰島素抵抗或根據(jù)生理需要缺乏胰島素產(chǎn)生引起的。

糖尿病是由于不良的生活方式引起的，不良的生活方式不僅會(huì)導(dǎo)致高血糖，而且還會(huì)伴隨許多臨床疾病，包括視網(wǎng)膜病、腎病、肝功能障礙、酮尿和糖尿病足。作為一種由生活方式引起的疾病，治療糖尿病最常見(jiàn)的方法是減肥、定期運(yùn)動(dòng)和嚴(yán)格的健康飲食。

然而，這些生活方式的改變往往不會(huì)被患者遵循。因此，臨床醫(yī)生需要求助于藥物，例如胰島素、雙胍類、磺酰脲類、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、胰淀素、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)2 (SGLT-2) 抑制劑、胰高血糖素樣肽1 (GLP-1) 受體激動(dòng)劑、和二肽基肽酶4 (DPP-4) 抑制劑。在嚴(yán)重的T2DM病例中，患者可能需要接受減肥手術(shù)以減輕體重，這有時(shí)可能會(huì)致命。然而，這些可用的治療方法實(shí)際上并不能治愈患者，也不是疾病的永久解決方案。因此，目前的治療缺乏預(yù)防糖尿病的嚴(yán)謹(jǐn)性。因此，治療糖尿病的重點(diǎn)已從藥劑學(xué)轉(zhuǎn)向間充質(zhì)干細(xì)胞治療。

在過(guò)去的幾十年中，已經(jīng)確定了各種干細(xì)胞及其來(lái)源。在眾多可用的干細(xì)胞中，研究人員將希望寄托在間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 作為一種潛在的治療劑上。MSC因其低免疫原性、多能性和在人體組織中的相對(duì)豐富性而受到研究人員的喜愛(ài)。間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源于各種來(lái)源，如骨髓 (BM)、脂肪組織 (AT)、臍帶血 (CB)、真皮乳頭 (DP) 和胎盤 (P)。

由于，間充質(zhì)干細(xì)胞及其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)和多能特性的發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)的一種新的治療策略激發(fā)了通過(guò)從根本上逆轉(zhuǎn)引起疾病的條件來(lái)治療糖尿病的療法。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞因其所表現(xiàn)出的特性而成為治療糖尿病及其相關(guān)疾病的可行細(xì)胞療法選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病及并發(fā)癥的臨床應(yīng)用潛力

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病并發(fā)癥

間充質(zhì)干細(xì)胞可作為糖尿病相關(guān)疾病的治療劑：糖尿病心肌病 (DCM)、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足和糖尿病傷口。

干細(xì)胞治療糖尿病心肌病

糖尿病心肌病（DCM）的發(fā)生是由于長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致心臟的心室功能障礙。DCM的特征在于心肌細(xì)胞的肥大和凋亡以及細(xì)胞外基質(zhì)的降解導(dǎo)致膠原沉積增加。基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 的功能也急劇增加，這有助于細(xì)胞凋亡和膠原蛋白沉積。因此，觀察到諸如微循環(huán)缺陷、壞死和纖維化等病理征象。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)分泌多種生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子 (IGF-1) 和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (HGF) 來(lái)幫助血管生成和肌生成，因此有助于在血管組織的再生中。

干細(xì)胞治療糖尿病腎病

在糖尿病腎病 (DN) 的情況下，一種腎臟疾病，其中向腎單位提供過(guò)量的葡萄糖會(huì)導(dǎo)致供應(yīng)腎小球的血管和毛細(xì)血管出現(xiàn)血管病，并將蛋白質(zhì)釋放到尿液中。

在最近的一項(xiàng)研究中，具有誘導(dǎo)DN的NSG小鼠在用MSC治療時(shí)表現(xiàn)出對(duì)纖維化的抑制作用。來(lái)自MSC的抗纖維化細(xì)胞外囊泡的分泌逆轉(zhuǎn)了鏈脲佐菌素的作用，從而防止了慢性腎損傷的進(jìn)展。

然而，糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病 (DPN) 是在DM中觀察到的最常見(jiàn)和最明顯的并發(fā)癥形式。其癥狀包括神經(jīng)元損傷、痛覺(jué)過(guò)敏、感覺(jué)減退和神經(jīng)供血減少。

干細(xì)胞治療糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病引起的另一種并發(fā)癥是糖尿病視網(wǎng)膜病變 (DR)。由長(zhǎng)期DM引起的眼部血管疾病。表現(xiàn)為黃斑水腫形成、血管周細(xì)胞減少、基底膜增厚和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。這會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血和生長(zhǎng)因子過(guò)度分泌。

因此，干細(xì)胞通過(guò)分化為感光細(xì)胞、神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素細(xì)胞來(lái)促進(jìn)視網(wǎng)膜組織的再生。在血管損傷的情況下，HSCs促進(jìn)血管生成。旁分泌因子的釋放導(dǎo)致視網(wǎng)膜血視網(wǎng)膜屏障和感光細(xì)胞的改善

干細(xì)胞治療糖尿病傷口及糖尿病病足

雖然延遲的傷口愈合和組織壞死是DM的另一個(gè)共同特征，但這是由于缺乏生長(zhǎng)因子、血管生成因子和膠原基質(zhì)的不穩(wěn)定形成。由于TGFB、表皮生長(zhǎng)因子 (EGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子 (PDGF) 和角質(zhì)形成細(xì)胞衍生生長(zhǎng)因子等因子的功能和產(chǎn)生降低，糖尿病傷口經(jīng)歷了嚴(yán)重的發(fā)病機(jī)制，例如新血管形成、中性粒細(xì)胞包裹的壞死組織病灶。

通過(guò)循環(huán)移植間充質(zhì)干細(xì)胞可提高膠原蛋白的質(zhì)量，提高強(qiáng)度和完整性，并產(chǎn)生TGFB、KGF、PDGF和VEGF，從而促進(jìn)傷口愈合。

使用間充質(zhì)治療1型糖尿病的作用機(jī)制

1型糖尿病是一種慢性自身免疫性疾病，會(huì)導(dǎo)致年輕人患糖尿病。自身免疫反應(yīng)是由巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞 (DC) 浸潤(rùn)胰島引發(fā)的。研究表明，Th1型CD4T細(xì)胞被巨噬細(xì)胞分泌的IL-12激活。活化的CD4T細(xì)胞分泌IL-2和促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IFN-γ 和IL-1β。因此，細(xì)胞毒性CD8T細(xì)胞在這些因素的影響下被激活 。因此，T細(xì)胞介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞破壞發(fā)生，導(dǎo)致胰島素產(chǎn)生和分泌不足作為其后果（圖1）。

自身免疫逆轉(zhuǎn)和免疫抑制治療1型糖尿病

除了MSCs的差異潛力之外，這些細(xì)胞還表現(xiàn)出有用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制特性。已觀察到并證實(shí)了有希望的結(jié)果，其中MSC釋放細(xì)胞因子如IL-6，抑制單核細(xì)胞分化為DC。因此，已顯示IL-6的分泌可延緩淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的凋亡。

研究表明，MSCs促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 的形成，從而支持β細(xì)胞存活。最近的研究已經(jīng)確定HLA-G5的產(chǎn)生是促進(jìn)Treg產(chǎn)生的病原體。MSC與T細(xì)胞誘導(dǎo)的IL-10的相互作用已被證明可刺激HLA-G5的產(chǎn)生（圖2)。除此之外，MSCs阻止B細(xì)胞的增殖，從而有效地逆轉(zhuǎn)T1DM中的自身免疫狀況（圖2）。

MSC分泌介導(dǎo)免疫抑制的可溶性因子。在人類中，由MSC分泌的吲哚胺-2,3-雙加氧酶 (IDO) 在被IFN-γ共同刺激時(shí)顯示出免疫抑制作用。

在小鼠模型中，小鼠MSC產(chǎn)生的一氧化氮起到免疫抑制劑的作用。NO是一種生物活性氣體，由IFN-γ、TNF-α、IL-1α或IL-1β激活后產(chǎn)生（圖3）。NO影響巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的功能 。在存在IFN-γ和TNF-α的情況下，MSC產(chǎn)生的前列腺素E2 (PGE2) 會(huì)增強(qiáng)。PGE2通過(guò)刺激IL-10的產(chǎn)生作用于巨噬細(xì)胞，并抑制單核細(xì)胞分化為DC（圖3）。

協(xié)助β胰島細(xì)胞再生

間充質(zhì)干細(xì)胞已表現(xiàn)出通過(guò)歸巢到受傷部位來(lái)修復(fù)胰島β細(xì)胞的再生能力。其中各種MSC表達(dá)的細(xì)胞因子如IL-6、SDF-1、G-CSF 和GM-CSF已顯示有助于修復(fù)過(guò)程。間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)創(chuàng)建由此類細(xì)胞因子以及生長(zhǎng)因子組成的微環(huán)境來(lái)促進(jìn)修復(fù)。

改善胰島素抵抗?fàn)顩r

如上所述，T2DM的特征是缺乏胰島素產(chǎn)生和胰島素抵抗。間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)IPC的形成以及由于其多能性而協(xié)助胰島β細(xì)胞的再生來(lái)改善胰島素的產(chǎn)生。然而，最近的研究表明，MSCs也能夠改善胰島素抵抗。

研究表明，MSCs能夠在體外和體內(nèi)促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化，因此能夠直接影響改善胰島素抵抗的因素（圖4）。

干細(xì)胞治療糖尿病研究領(lǐng)域的臨床進(jìn)展

在治療2型糖尿病方面，2022年，國(guó)內(nèi)解放軍總醫(yī)院開(kāi)展的有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果于近期發(fā)表于《Stem Cells Research&Therapy》，結(jié)果表明[1]間充質(zhì)干細(xì)胞治療后患者多項(xiàng)臨床指標(biāo)顯著改善，胰島素用量顯著減少，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

在治療1型糖尿病方面，近期發(fā)表《Systematic reviews》中的一篇綜述，通過(guò)薈萃分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的安全性和有效性。接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植的50名患者中，5名患者獲得良好療效，達(dá)到一段時(shí)間內(nèi)不需要注射胰島素的效果；23名受試者的每日總胰島素（TDD）降低，這些患者中未觀察到不良反應(yīng)。結(jié)果顯示干細(xì)胞移植與1型糖尿病的改善相關(guān)。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞因其易于獲取、多能性和獨(dú)特的免疫原性和免疫調(diào)節(jié)特性而在基于干細(xì)胞的糖尿病治療領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位。間充質(zhì)干細(xì)胞最初用于生產(chǎn)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞以治療這兩種類型的糖尿病，但過(guò)去十年的最新進(jìn)展使用間充質(zhì)干細(xì)胞能夠直接治療或逆轉(zhuǎn)糖尿病的致病因素。

此外，UC-MSC和P-MSC由于易于獲得，在糖尿病研究中越來(lái)越受歡迎。然而，大多數(shù)治療措施都處于臨床試驗(yàn)階段，正在等待上市批準(zhǔn)。

參考資料：Goenka V, Borkar T, Desai A, Das RK. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells in treating both types of diabetes mellitus and associated diseases. J Diabetes Metab Disord. 2020 Oct 17;19(2):1979-1993. doi: 10.1007/s40200-020-00647-5. PMID: 33520872; PMCID: PMC7843693.

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