間充質干細胞與帕金森

在大腦黑質中發現的產生多巴胺的神經元的進行性退化導致帕金森病的發展。該病的主要癥狀包括靜息性震顫、肌肉僵硬、運動遲緩、姿勢問題以及控制精確運動的能力受限。此外，還有認知功能、睡眠和嗅覺障礙的損害。

目前，該病的病原體尚不清楚。在大多數情況下，它是自發發展的；然而，大約5%的患者在編碼α突觸核蛋白的基因中發生突變，這與稱為路易體的神經元體中蛋白質聚集體的形成有關，具有細胞毒性作用。在帕金森模型的動物中，間充質干細胞的給藥主要是腦內給藥，但也嘗試了靜脈內、動脈內和鼻內給藥。

間充質干細胞治療帕金森的作用機制

1、細胞替代作用：間充質干細胞是一種具有多項分化潛能的干細胞，在特定的情況下，MSC能向神經元分化。

科研人員將間充質干細胞移植入帕金森病動物模型，發現動物的行為學得到顯著改善，更重要的是在大腦中發現GFP標記的酪氨酸羥化酶（TH）陽性細胞，這表明很有可能是間充質干細胞替代丟失的多巴胺能神經元。

2、免疫調節作用：間充質干細胞的免疫調節功能是其強大的特性之一。間充質干細胞具有調節免疫反應的優點，可以與先天性和適應性免疫細胞相互作用，通過直接的細胞-細胞接觸和分泌可溶性因子發揮免疫調節功能。

研究發現間充質干細胞可以抑制小膠質細胞的活化，降低促炎因子水平，促進α-突觸核蛋白的自噬清除，減少細胞的氧化應激，這種抗炎效應能有效保護因炎癥而受損的多巴胺能神經元。

3、神經保護和抗凋亡作用：間充質干細胞可以分泌神經生長因子 （NGF）、重組人神經膠質細胞源性神經營養因子 （GDNF）、血管內皮生長因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。

研究發現間充質干細胞的外泌體通過p38、ERK和AKT途徑抑制因線粒體功能障礙導致的軟骨細胞凋亡。

4、促神經發生和血管生成作用：帕金森病以多巴胺能神經元丟失為顯著特征，促進血管生成及周圍神經元再生可以起到治療作用。

研究發現人類脂肪來源的干細胞能促進血管生成，其可以應用于脂肪組織的移植。而抑制趨化因子CXCL-9的表達可以提升間充質干細胞的血管生成能力。

5、改善細胞代謝作用：間充質干細胞能為受損的神經元提供正常的線粒體，維持正常的細胞代謝，抑制氧化應激和細胞凋亡，從而達到治療疾病的目的。

科研人員進一步發現間充質干細胞可以將正常線粒體轉移到受損的內皮細胞中，從而顯著改善受損微血管內皮細胞的線粒體活性。

間充質干細胞治療帕金森病的國內外臨床研究進展

間充質干細胞治療帕金森的臨床前研究

在研究中，間充質干細胞移植已被證明可以改善由帕金森引起的受損運動功能。在大鼠PD疾病中全身輸注人間充質干細胞減少了行為測試中測量的不協調的肢體運動。它與間充質干細胞接受者紋狀體中多巴胺水平升高和酪氨酸羥化酶 (TH) 陽性多巴胺能神經元數量增加有關，表明間充質干細胞具有再生作用。

先前的研究表明，炎癥與PD相關，包括星形膠質細胞增生和小膠質細胞增生。在PD中，已發現疾病與外周血中膠質纖維酸性蛋白 (GFAP) 值之間存在很強的相關性。間充質干細胞輸注降低了PD大鼠模型靜脈血中GFAP的基因表達，并減少了小膠質細胞的活化。移植到PD大鼠模型中的脂肪來源的間充質干細胞可上調外周抗炎細胞因子。

結果表明，移植前間充質干細胞的激活通過姜黃素對間充質干細胞的預處理在PD模型中保護神經元免于細胞凋亡在體外和體內揭示了在PD疾病中更顯著的作用。

間充質干細胞治療帕金森的臨床試驗

國外間充質干細胞治療帕金森臨床研究進展

在PD的臨床試驗中，已經進行了間充質干細胞的立體定向注射到大腦或全身和鼻內輸注。將自體BM-間充質干細胞注射到7名PD患者的腦室下區似乎是安全且耐受性良好的，在一些患者中觀察到持久的運動功能改善。

2016年，在另一項臨床研究中，五名患有進行性核上性麻痹（一種罕見的嚴重帕金森癥）的患者通過輸注到腦動脈中接受了BM-MSC。在這些運動功能惡化總是很快的患者中，觀察到至少六個月的臨床穩定。

2020年，同種異體BM-MSCs或脂肪組織MSCs移植到特發性PD患者中，通過統一的PD評定量表測量，可誘導殘疾的有利變化。他們表現出面部表情和步態的改善。此外，通過MRI可視化黑質和紋狀體之間的功能連接。

國內干細胞治療帕金森臨床研究進展

國內在臍帶間充質干細胞移植治療帕金森的臨床研究上已取得了許多可喜的臨床效果，已查詢到多篇應用臍帶間充質干細胞治療帕金森疾病的臨床研究文獻：

1、廣東省中醫院

廣東省中醫院內六科研究者為9例PD患者經蛛網膜下腔注射臍帶間充質干細胞，治療后第28天患者的UPDRS評分較治療前顯著降低， 可顯著改善患者的運動癥狀，提高的生活質量，延緩病情發展。

2、解放軍第303醫院

神經內科選擇我院收治的38例帕金森病為研究對象，采用足月妊娠產婦臍帶處理后干細胞，于第2周起進行鞘內注射移植治療。分析治療后臨床癥狀及體征改善情況。治療前及治療后1個月，采用帕金森病統一評分量表(UPDRS)對患者精神、行為、情緒、日常活動、運動功能、并發癥進行評價。結果所有患者的靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢步態障礙均不同程度緩解，治療過程中及治療后患者各項生命體征均較平穩，均未見抗移植物宿主病。

結論臍帶間充質干細胞移植可顯著改善帕金森病患者的臨床癥狀。

3、中國醫科大學四平醫院

中國醫科大學四平醫院等機構研究者通過頸動脈移植途徑將hUC-MSCs植入10 例帕金森病患者體內，發現患者移植前后UPDRS評分顯著降低，患者行走姿勢、震顫程度，自主運動及坐、起運動能力得到提高，?臍帶間充質干細胞治療能夠有效控制帕金森病的發病進程，改善受損的腦組織功能，提高患者生活質量；

4、新鄉醫學院第三附屬醫院新鄉醫學院

第三附屬醫院神經內二科等機構研究者對15例帕金森患者采用頸動脈穿刺移植hUC-MSCs治療，移植后1 個月患者UPDRS 分值明顯降低，震顫、強直等癥狀改善明顯，提示臍帶間充質干細胞治療可以明顯改善患者神經功能。

5、蘭州軍區蘭州總醫院蘭州軍區蘭州總醫院

干細胞治療中心收治19例PD患者，給予鞘內注射臍帶間充質干細胞治療， 治療后患者無明顯不良反應，治療安全性良好，觀察治療后3個月多數患者癥狀改善，尤其是肌張力增高引起癥狀改善明顯，如強直、姿勢、步態、震顫、面容方面。

6、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科消化疾病研究所

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科消化疾病研究所；上海交通大學Med-X實驗室；解放軍455醫院干細胞移植中心：選擇201008上海455醫院干細胞移植中心收治的帕金森病患者8例，男4例，女4例，年齡50~78歲。所有患者均住院治療，自第2周起應用臍帶間充質干細胞進行頸動脈穿刺移植治療，采用帕金森病統一評分量表對患者移植前后神經功能進行評定，分值越高表示神經功能缺損越嚴重。

結果8例患者移植后1個月帕金森病統一評分量表分值均明顯降低(P<0.05)，主要集中在對震顫、強直的改善，8例患者均未出現移植物抗宿主病。說明臍帶間充質干細胞移植可以一定程度地改善帕金森病患者的臨床癥狀，提高患者生活質量。

截止2022年11，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療年齡相關性黃斑變性的臨床研究項目有27項。

在全球干細胞治療帕金森的27項臨床試驗中，有6項來自中國，干細胞治療帕金森的醫院及機構分別為：中國江蘇省蘇州市蘇州大學第二附屬醫院神經內科、廣州軍區廣州總醫院、河北新療法生物制藥科技有限公司、上海東方醫院、上海東方醫院、鄭州大學第一附屬醫院。

臨床試驗的初步數據顯示，間充質干細胞在帕金森患者中的應用具有良好的耐受性，并改善了運動功能，是一種很有前途的帕金森治療方法。

隨著我國人均壽命延長和人口結構老齡化，帕金森病患者的數量將不斷增加，目前有限的治療手段將迎來更大的挑戰。隨著干細胞治療技術的進步，間充質干細胞有望成為臨床治療帕金森病的新武器。

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