間充質干細胞 (MSC) 是用于再生干細胞療法的研究最多的細胞類型之一。這是因為它們具有多樣化的能力，可以在各種不同的條件下帶來有希望的結果。本文概述了三種最常見的間充質干細胞 (MSC) 來源及其主要作用機制（它們的工作原理）。

什么是間充質干細胞？間充質干細胞類型有哪些？

干細胞是身體的原材料——所有其他具有特殊功能的細胞都是從這些細胞中產生的。間充質干細胞是具有自我更新、免疫調節、抗炎、信號傳導和分化特性的成體干細胞。間充質干細胞 (MSC) 具有自我更新能力，其特點是能夠分裂和發育成存在于特定組織或器官中的多種特化細胞類型。 

間充質干細胞 (MSC) 可來源于多種組織，包括脂肪組織（脂肪）、骨髓、臍帶組織、血液、肝臟、牙髓和皮膚。  

MSCs因其具有自我更新、分化、抗炎和免疫調節等特性而被廣泛用于各種疾病的治療。體外（在實驗室環境中進行）和體內（在活生物體中進行）研究支持了對間充質干細胞治療在臨床應用中的機制、安全性和有效性的理解。⁽³⁾

根據Crigna等人在2018年進行的一項研究。

“MSCs主要通過旁分泌和內分泌作用模式發揮其再生作用，包括免疫調節、抗炎、促有絲分裂、抗細胞凋亡、抗氧化應激、抗纖維化和血管生成影響。” ⁽¹⁾

本文將重點介紹源自脂肪組織 (ADSC)、骨髓 (BMSC) 和臍帶組織 (UC-MSC) 的間充質干細胞。

什么是脂肪組織衍生的間充質干細胞(ADSCs)

脂肪組織來源的MSCs是從皮下脂肪組織（脂肪組織）中獲得的，它們可以通過吸脂手術快速大量獲得并具有高細胞活性 ⁽²⁾。  

當來自較年輕的捐贈者時，ADSC可能更有活力。對于參與自體手術（使用您的細胞）的老年患者來說，這可能是一個問題，因為老年細胞可能不太適合接受者的長期生存。與老年供體相比，來自年輕供體的脂肪組織來源的間充質干細胞（ADSCs）具有更高的增殖率（移植后的存活率），但分化能力隨著年齡的增長而保持，因此在骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）上具有優勢。

然而，ADSCs確實保持了它們分化為中胚層（中間細胞層）來源細胞的潛力，并且它們通常以其低免疫原性和調節作用而聞名。其中不到1%的細胞在其表面表達HLA-DR蛋白，從而產生免疫抑制作用，使其適用于同種異體移植的臨床應用和治療耐藥性免疫疾病的療法。⁽²⁾

人們普遍認為ADSC可用于各種不同的條件。ADSC也可以成為大多數骨科治療的可行來源。常見的應用可能是脊髓損傷、關節炎、局部關節炎癥、膝蓋疼痛和其他肌肉骨骼問題。

然而，在臨床環境中使用ADSC仍然存在一些挑戰。這些挑戰包括關于細胞年齡的增殖限制、有限的分化能力和協議標準化。  

根據Mazini等人發表的一項研究。 

“ADSC在起源、類型和使用方式方面代表了許多治療挑戰，最近的不同研究為其在組織修復中的成功治療用途鋪平了道路。需要對標準化技術使用有更多見解，以評估深入療效ADSCs治療的安全性和安全性，并評估臨床應用中的效益風險比。干細胞的有益作用，以及組織再生的范例，可能不僅限于細胞修復，還可能與細胞的短暫旁分泌作用。”

什么是骨髓來源的間充質干細胞 (BM-MSC)

骨髓間充質干細胞 (BM-MSCs) 被歸類為多能成體干細胞，通過其自我更新、分化和免疫調節特性廣泛用于治療各種疾病。  

“體外和體內研究支持了BM-MSCs治療在臨床應用中的機制、安全性和有效性的理解。I/II期臨床試驗的數量正在加速；然而，它們的規模有限BMSCs的制備、運輸和管理的主題、法規和標準，導致治療的輸入和結果不一致。” ⁽³⁾

限制

骨髓采集是一種高度侵入性和痛苦的手術，需要全身麻醉和多天的住院治療。BM-MSC構成稀有種群，僅占基質（干）細胞總數的0.002%，它們的分離取決于患者狀況和收集的物質體積。⁽²⁾

類似于ADSCs，骨髓干細胞的數量和質量隨著年齡的增長而下降。當采用同種異體（細胞來自第三方）治療時，來自年輕捐贈者的BM-MSC可能更有活力。這可能被證明是參與自體手術的老年患者的一個問題，因為老年細胞可能不太適合接受者的長期生存。Chu等人概述了這個問題。在2020年的一項研究中。  

“從老年人身上分離出來的干細胞增殖率低，分化成成骨細胞的能力低，而它們增加了凋亡標志物和SA-β-gal 陽性細胞（衰老細胞的指標）的表達”^（3）

大多數臨床前和臨床試驗表明，BMSCs在治療各種疾病方面取得了可喜的成果，在隨訪期間幾乎沒有不良反應。目前，BM-MSCs療法已用于骨關節炎、神經退行性疾病和運動相關損傷的治療。⁽³⁾

什么是臍帶組織來源的間充質干細胞 (UC-MSCs)

UC-MSCs 可以來自各種領域，包括沃頓膠質、臍帶內層和臍帶的血管周圍區域。作為一種常見的廢棄組織，臍帶含有豐富的間充質基質細胞來源，因此可以通過非侵入性方式獲得 ⁽¹⁴⁾。 

“UC-MSC是最原始的MSC類型，其Oct4、Nanog、Sox2和KLF4標記的更高表達表明。” ⁽¹⁾ 

臍帶組織來源的間充質干細胞具有分化成不同細胞類型的能力，并且在上述三種類型的干細胞（脂肪、骨髓、臍帶組織）中具有最大的增殖率。⁽²⁾

類似于脂肪組織和骨髓來源的MSC，已知UC-MSC可以分泌生長因子、細胞因子和趨化因子，從而改善不同的細胞修復機制。⁽⁴⁾這些功能都有助于MSC的抗炎和免疫調節特性。

無創細胞產品

UC-MSCs的采集過程是非侵入性的，因為它不需要從患者身上提取。MSCs直接取自道德捐贈的人類臍帶區域。 

UC-MSC還具有比BMSC和ASC高的增殖潛力，這意味著它們在體外更有效地擴增，從而在獲得更高的細胞數量時實現更高的效率。⁽¹⁵⁾

研究發現與UC-MSCs相比，與細胞增殖（EGF）、PI3K-NFkB信號通路（TEK）和神經發生（RTN1、 NPPB和 NRP2）相關的UC-MSCs基因上調（受體數量增加）在BM-MSC中。⁽¹⁵⁾

下圖顯示了BMSC、ADSC和UC-MSC之間的比較。  

?間充質干細胞如何在體內發揮作用？

間充質干細胞利用其自我更新、免疫調節、抗炎、信號傳導和分化特性來影響體內的積極變化。  間充質干細胞 (MSC) 還具有通過分裂和發育成存在于特定組織或器官中的多種特化細胞類型來自我更新的能力。間充質干細胞是成體干細胞，這意味著它們不存在倫理問題，MSC并非來源于胚胎材料。

“不存在重大倫理問題、免疫原性低和具有免疫調節功能的特點使MSCs成為干細胞治療的有希望的候選者。” – 姜等。⁽⁶⁾

免疫調節（調節免疫系統）

間充質干細胞 (MSC) 可以通過在免疫系統激活不足時促進炎癥反應并在免疫系統過度激活時減少炎癥來調節免疫系統。MSC可以在防止免疫系統攻擊自身方面發揮關鍵作用，類似于許多自身免疫性疾病中可能出現的情況。

根據 Bernardo等人2013年進行的一項研究。當MSCs暴露于足夠水平的促炎標志物（細胞因子）時，會通過促進免疫抑制反應來抑制炎癥和促進組織穩態。⁽⁷⁾

根據Jiang等人于2019年進行的一項研究。 

“根據信號類型或強度，MSCs分泌細胞因子以促進或抑制免疫反應以維持免疫平衡。”

同一項研究在下圖中概述了這種平衡。

抗炎（減少有害炎癥）

炎癥是免疫系統的一種反應，旨在保護身體免受有害的外部刺激，并幫助和修復身體。然而，當炎癥失調時會對身體產生不利影響。長期失調的免疫系統會導致多種自身免疫性疾病，例如多發性硬化癥、1 型糖尿病、炎癥性腸病或狼瘡。⁽⁸⁾

間充質干細胞的抗炎特性對其治療能力起著關鍵作用。??

間充質干細胞如何減少炎癥

“不同來源的間充質干細胞通過減少腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和干擾素-γ (IFN-γ) 的產生以及增加前列腺素 (PGE2) 和白細胞介素6 (IL-6) 的分泌來減輕炎癥。” ⁽⁹⁾ 

根據 Gugjoo等人在2020年進行的一項研究。 

“一般來說，間充質干細胞(MSCs) 在維持穩態（免疫調節和抗炎活性）方面的核心作用是通過與免疫細胞相互作用發生的，并通過細胞因子、趨化因子、細胞表面分子和代謝途徑介導。MSCs抑制T細胞增殖、細胞因子分泌和細胞毒性⁽⁹⁾“

間充質干細胞分泌蛋白組和??細胞外囊泡（外泌體信號）

間充質干細胞的再生作用不僅僅依賴于它們的分化潛能和替代受損組織的能力，還通過旁分泌機制由它們的分泌組介導。⁽⁵⁾

MSC分泌蛋白組是一組釋放到體內的生物活性因子，包括細胞因子、生長因子、細胞外囊泡、神經營養蛋白、可溶性蛋白質、脂質和核酸。⁽⁵⁾

釋放的分泌蛋白組在許多生理過程的調節中起著重要作用，它們作為疾病的潛在生物標志物和治療靶點越來越受到關注。⁽¹⁰⁾

根據 Arutyunyan 等人在2016年進行的一項研究。與骨髓來源（BM- MSCs）和脂肪組織衍生的（AT-MSCs）。⁽¹⁵⁾

此外，與BM相比，UC-MSC分泌的幾種重要細胞因子和造血生長因子的數量顯著增加，包括G-CSF、GM-CSF、LIF、IL-1α、IL-6、IL-8和IL-11-MSC。這表明UC-MSC可能比其他來源的MSC更有效。 

歸巢屬性（MSCs如何知道去哪里）

間充質干細胞的主要優勢之一是由于其內在的歸巢能力，它們能夠針對特定的關注區域。間充質干細胞歸巢在全身給藥時可定義為退出循環并遷移至損傷部位。⁽¹¹⁾

根據 Ullah 等人在 2019 年進行的一項研究。 

系統歸巢是由特定分子相互作用控制的多步驟過程。“系統歸巢的過程可以分為五個步驟：（1）束縛和滾動，（2）激活，（3）逮捕，（4）輪回或滲出，以及（5）遷移”。 

下圖概述了此過程。

?分化（成為新型細胞）

間充質干細胞是多能干細胞，可以自我更新并分化成不同的細胞類型。換句話說，間充質干細胞可以變成多種不同的細胞類型，包括：脂肪組織、軟骨、肌肉、肌腱/韌帶、骨骼、神經元和肝細胞。 ⁽¹²⁾

根據Almalki等人2016年進行的一項研究。- “MSC分化為特定的成熟細胞類型受各種細胞因子、生長因子、細胞外基質分子和轉錄因子 (TF) 的控制。⁽¹²⁾

間充質干細胞有助于組織再生和分化，包括維持穩態和功能、適應改變的代謝或環境要求以及修復受損組織。⁽¹³⁾

結論

圍繞間充質干細胞 (MSC) 的機制進行了大量研究。許多研究概述了它們的多樣化能力，包括自我更新、免疫調節、抗炎、信號傳導和分化特性。這些特性使MSCs能夠用于多種臨床環境中的多種退行性疾病。  

研究開始表明，臍帶組織來源的 MSCs (UC-MSCs) 可能比其他來源的間充質干細胞更有效，從而有可能提高其臨床療效。⁽¹⁵⁾   

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參考： 

(1) Torres Crigna, A.、Daniele, C.、Gamez, C.、Medina Balbuena, S.、Pastene, DO、Nardozi, D.、… Bieback, K.（2018 年，6 月 15 日）。 以臨床前模型為重點的用于治療腎損傷的干細胞/基質細胞。醫學前沿。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6013716/。

(2) Mazini, L.、Rochette, L.、Amine, M. 和 Malka, G.（2019 年，5 月 22 日）。 脂肪來源的干細胞 (ADSC) 的再生能力，與間充質干細胞 (MSC) 的比較。國際分子科學雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6566837/。

(3) Chu, D.-T., Phuong, TNT, Tien, NLB, Tran, DK, Thanh, VV, Quang, TL, … Kushekhar, K.（2020 年，1 月 21 日）。 人骨髓間充質干/基質細胞分離、培養、保存及臨床應用進展最新進展。國際分子科學雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7037097/。

(4) Jin, HJ, Bae, YK, Kim, M., Kwon, S.-J., Jeon, HB, Choi, SJ, Kim, SW, Yang, YS, Oh, W., & Chang, JW ( 2013 年 9 月 3 日）。 來自骨髓、脂肪組織和臍帶血的人間充質干細胞作為細胞治療來源的比較分析。國際分子科學雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794764/。

(5) Liau, LL, Looi, QH, Chia, WC, Subramaniam, T., Ng, MH, & Law, JX（2020 年，9 月 22 日）。 間充質干細胞治療脊髓損傷。細胞與生物科學。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7510077/。

(6) Jiang, W., & Xu, J.（2020 年 1 月）。 間充質干細胞的免疫調節。細胞增殖。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6985662/。

(7) Bernardo, ME, & Fibbe, WE (2013)。間充質基質細胞：炎癥的傳感器和開關。 細胞干細胞，  13 (4), 392–402。https://doi.org/10.1016/j.stem.2013.09.006

(8) Ryu, J.-S., Jeong, E.-J., Kim, J.-Y., Park, SJ, Ju, WS, Kim, C.-H., Kim, J.-S. , & Choo, Y.-K. （2020 年 11 月 7 日）。 間充質干細胞在炎癥和纖維化疾病中的應用。國際分子科學雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7664655/。

(9) Gugjoo, MB、Hussain, S.、Amarpal, Shah, RA 和 Dhama, K. (2020)。 免疫和過敏性疾病中間充質干細胞介導的免疫調節和抗炎機制。最近關于炎癥和過敏藥物發現的專利。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7509741/。

(10) Stastna, M., & Van Eyk, JE（2012 年，2 月 1 日）。 調查分泌蛋白組：有關構成心臟的細胞的課程。循環。心血管遺傳學。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3282018/。

(11) Ullah, M.、Liu, DD 和 Thakor, AS（2019 年，5 月 31 日）。 間充質基質細胞歸巢：機制和改進策略。i科學。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6529790/。

(12) Almalki, SG, & Agrawal, DK (2016)。 間充質干細胞分化的關鍵轉錄因子。差異化；生物多樣性研究。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5010472/。

(13) Grafe, I.、Alexander, S.、Peterson, JR、Snider, TN、Levi, B.、Lee, B. 和 Mishina, Y.（2018 年，5 月 1 日）。 間充質分化中的 TGF-β 家族信號。生物學中的冷泉港觀點。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5932590/。

(14) Walker, JT、Keating, A. 和 Davies, JE（2020 年，5 月 28 日）。 干細胞：臍帶/沃頓氏膠質衍生。細胞工程和再生。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7992171/。

(15) Arutyunyan, I.、Elchaninov, A.、Makarov, A. 和 Fatkhudinov, T. (2016)。 臍帶作為間充質干細胞療法的潛在來源。干細胞國際。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5019943/。

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