近期，韓國嶺南大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院在國際期刊《Pharmaceutics》中發(fā)表了一篇關(guān)于多種干細(xì)胞類型在治療重度抑郁癥方面的作用機(jī)制的綜述。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞可能通過產(chǎn)生更多具有增加的皮層連接的神經(jīng)元來減輕抑郁癥。

一、簡介

重度抑郁癥 (MDD) 被認(rèn)為是最常見的精神疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO)，它是導(dǎo)致殘疾的主要原因。情緒低落、對日常活動的興趣下降、內(nèi)疚、失去快樂、注意力難以集中、自卑、睡眠困難和食欲改變是MDD的一些癥狀。這些問題可能會長期存在或反復(fù)出現(xiàn)，嚴(yán)重影響一個人進(jìn)行日常活動的能力。在最壞的情況下，抑郁會導(dǎo)致自殺念頭。抑郁癥與患其他嚴(yán)重疾病的機(jī)會增加有關(guān)，例如心血管疾病 、中風(fēng)、阿爾茨海默病、癲癇、糖尿病和癌癥。

抑郁癥狀在老年人中更常見，但這是由于與衰老相關(guān)的因素造成的，包括身體殘疾、認(rèn)知缺陷、社會經(jīng)濟(jì)缺陷和其他因素。難治性抑郁癥 (TRD) 可由發(fā)育過程中持續(xù)暴露于環(huán)境壓力源引起。

幾乎所有的抗抑郁藥都以相同的方式起作用，并在整個生命周期內(nèi)有效治療嚴(yán)重的MDD。然而，抗抑郁治療有許多不良副作用，包括鎮(zhèn)靜、頭痛、血壓下降、失眠、體重增加、消化不良、情緒激動、口干、腹瀉和性功能障礙。這通常會導(dǎo)致患者依從性差，導(dǎo)致抑郁癥狀復(fù)發(fā)和更高的自殺風(fēng)險。

由于干細(xì)胞具有自我更新和分化成許多其他細(xì)胞類型的能力，因此維持了幫助組織再生的潛力。在這篇敘述性綜述中，韓國嶺南大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院探討了不同干細(xì)胞類型在治療抑郁癥方面的作用。

導(dǎo)致抑郁癥的重要原因之一：抑郁癥的單胺假說

去甲腎上腺素 (NE)、血清素（5-羥色胺，5HT）和多巴胺 (DA) 失調(diào)與抑郁癥的病理變化有關(guān)（圖1）。

已觀察到血清素、去甲腎上腺素和多巴胺水平降低，并被認(rèn)為是導(dǎo)致抑郁癥狀產(chǎn)生的主要因素之一。

抑郁癥與哪些生物因素相關(guān)

如圖2所示，有多種生物學(xué)因素與抑郁癥狀相關(guān)。研究表明，應(yīng)激誘導(dǎo)的表觀遺傳變化可導(dǎo)致抑郁癥。

在分子、遺傳、表觀遺傳、細(xì)胞和系統(tǒng)水平上有多種生物學(xué)原因。這些原因會導(dǎo)致臨床抑郁癥，并且可能會出現(xiàn)多種癥狀，這些癥狀可能因人而異。

此外，焦慮、抑郁風(fēng)險、神經(jīng)質(zhì)和血清素能神經(jīng)傳遞都與血清BDNF水平改變和BDNF基因多態(tài)性有關(guān)。

干細(xì)胞治療抑郁癥的臨床潛力

干細(xì)胞分離和開發(fā)的進(jìn)步使科學(xué)家能夠識別培養(yǎng)特異性細(xì)胞類型，用于多種疾病的組織修復(fù)。干細(xì)胞具有治療抑郁癥的能力；圖3中的示意圖簡要說明了某些類型的干細(xì)胞治療抑郁癥的機(jī)制。

由于施用MSCs和NSCs，已經(jīng)觀察到小鼠動物模型中抑郁癥狀的減輕。MSCs和NSCs具有上調(diào)BDNF信號通路的能力，而BDNF信號通路通常在患有抑郁癥的患者中被下調(diào)。BDNF信號通路的上調(diào)有助于刺激神經(jīng)發(fā)生。神經(jīng)發(fā)生是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)展的主要生物學(xué)因素之一。神經(jīng)發(fā)生的增加有助于緩解與抑郁癥相關(guān)的癥狀。

干細(xì)胞給藥的鼻內(nèi)途徑

大量研究表明，鼻內(nèi)應(yīng)用 (INA) 可以繞過血腦屏障并將小分子和大分子轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此外，與立體定向腦部注射和鞘內(nèi)注射相比，INA侵入性更小且更可靠。INA沒有疾病特異性，但它也證明了其在一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病中廣泛使用的好處。

鼻內(nèi)應(yīng)用在許多方面優(yōu)于靜脈內(nèi)給藥：

(1) 它在很大程度上向CNS輸送治療劑；

(2) 它設(shè)法避免首過代謝；

(3) 無創(chuàng)且使用簡單，需要時可重復(fù)給藥；

(4) 其副作用減少，因?yàn)闆]有其他健康器官暴露于治療劑。鼻內(nèi)注射神經(jīng)干細(xì)胞 (NSCs)、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSCs) 已用于治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞的鼻內(nèi)應(yīng)用已廣泛應(yīng)用于膠質(zhì)瘤、神經(jīng)變性和腦損傷的研究和治療。INAiPSC也已用于與慢性炎癥相關(guān)的研究。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療抑郁癥的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多樣化的基質(zhì)干細(xì)胞，可以從多種成人組織中分離出來，例如臍帶、子宮內(nèi)膜息肉、骨髓、脂肪組織等。

免疫調(diào)節(jié)作用：MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性能觸發(fā)抗炎狀態(tài)。抑郁癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的促炎因子如IL-1β、IL-6和TNF-α等表達(dá)增加，MSCs治療可以使血清IL-1β、IL-6和TNF-α等均顯著降低，發(fā)揮抑制炎癥與神經(jīng)保護(hù)的作用，從而達(dá)到抗抑郁癥的治療效果。

小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化也是抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵。MSCs通過其免疫調(diào)節(jié)能力將M1型小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變成M2型，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活或?qū)⒒罨募?xì)胞轉(zhuǎn)為靜止?fàn)顟B(tài)，對抑郁癥有改善作用。

旁分泌作用：低濃度神經(jīng)營養(yǎng)因子誘發(fā)和神經(jīng)遞質(zhì)含量減少也可引起抑郁癥發(fā)病。神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵介質(zhì), MSCs可以通過釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮其旁分泌作用，在臨床上通過代謝和心理刺激作用表現(xiàn)出來，促進(jìn)患者對基礎(chǔ)神經(jīng)藥物治療的反應(yīng)。

MSCs分泌的外泌體可促進(jìn)腦內(nèi)β-內(nèi)啡肽表達(dá)及5-HT、多巴胺的合成分泌，提高大腦興奮性，發(fā)揮治療抑郁癥的作用。

再生修復(fù)功能：抑郁癥患者的某些腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞總體積較正常人減少。MSCs具有多向分化和再生功能，可以有效修復(fù)受抑制的神經(jīng)細(xì)胞，從而促進(jìn)神經(jīng)元的存活,保護(hù)神經(jīng)元免受應(yīng)激損傷，激發(fā)它們活力。

抑郁癥的病理機(jī)制還包括顱內(nèi)海馬的萎縮，體積明顯減小。MSCs可被誘導(dǎo)分化為新的海馬細(xì)胞,將海馬細(xì)胞運(yùn)輸至細(xì)胞死亡或喪生其生理功能的特定區(qū)域后，逆轉(zhuǎn)病理狀態(tài)，可從根本上改善抑郁癥的進(jìn)展。

神經(jīng)干細(xì)胞與抑郁癥

近年來，神經(jīng)干細(xì)胞引起了人們的興趣，NSC也被歸因于所謂的組織干細(xì)胞，具有在特定條件下沒有概述表型的情況下保持未分化的能力、分裂和增殖（自我更新）的能力，以及在神經(jīng)發(fā)生開始時分化成神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等后代的能力。

神經(jīng)干細(xì)胞通常是從成人腦組織中提取的，包括死后腦組織，并成為增加或恢復(fù)受中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病影響的腦組織質(zhì)量和功能的重要候選者。

在抑郁癥中，海馬體中經(jīng)常會出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生減少。這進(jìn)一步意味著神經(jīng)發(fā)生缺陷可能導(dǎo)致與抑郁癥相關(guān)的癥狀，而增強(qiáng)的神經(jīng)發(fā)生可以介導(dǎo)抗抑郁作用并緩解癥狀。然而，在建立這種雙向概念的完全合法性之前，必須首先調(diào)和關(guān)于神經(jīng)發(fā)生在緩解抑郁癥中的作用的各種相互矛盾的報告。成人海馬神經(jīng)發(fā)生的激活導(dǎo)致神經(jīng)體細(xì)胞后代轉(zhuǎn)化為成熟的CNS神經(jīng)元。然后，這些CNS神經(jīng)元獲得功能和形態(tài)學(xué)特性，以整合到現(xiàn)有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或替換已死亡的各種其他腦細(xì)胞。

干細(xì)胞治療抑郁癥的臨床試驗(yàn)

2014年，俄羅斯科學(xué)家使用臍帶血治療13名復(fù)發(fā)難治性抑郁癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臍帶血有助于難治性抑郁癥的治療，特別是認(rèn)知-情感亞量表的改善。

其作用機(jī)制，研究者分析也可能是「臍帶血細(xì)胞釋放的神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮其旁分泌作用… 促進(jìn)了患者對基礎(chǔ)精神藥物治療的陽性反應(yīng)」。

除了臍帶血細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞，神經(jīng)干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞也被用于抑郁癥的細(xì)胞治療研究，以及抑郁癥模型的建立，后者用于抗抑郁藥物的測試。

2020年，據(jù)《中國生物制品學(xué)雜志》刊登的《干細(xì)胞在治療抑郁癥中的作用》一文也顯示：干細(xì)胞移植的治療方式在腦疾病中有潛在的抗抑郁作用。

結(jié)論

最近發(fā)表在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上一則研究表明，美國再生醫(yī)學(xué)研究所團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)將提取的神經(jīng)干細(xì)胞移植到海馬體中，發(fā)現(xiàn)這些移植的神經(jīng)干細(xì)胞不僅活了下來，而且還能分化、再生，患者記憶力、認(rèn)知、學(xué)習(xí)能力得到改善。未來有望利用干細(xì)胞再生人腦細(xì)胞，幫助治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

主要參考資料：

Sachdeva, P.; Ji, S.; Ghosh, S.; Ghosh, S.; Raghunath, M.; Kim, H.; Bhaskar, R.; Sinha, J.K.; Han, S.S. Plausible Role of Stem Cell Types for Treating and Understanding the Pathophysiology of Depression. Pharmaceutics 2023, 15, 814. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15030814

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