自閉癥譜系障礙（ASD）是一種異質性精神發育障礙性疾病，其基本特征是社交技能和認知靈活性嚴重受損。男孩患自閉癥的概率比女孩高3~4倍。

根據美國相關調查發現，近10年來，自閉癥患病率由1/125上升至1/59， 而我國自閉癥患者數量也在逐年攀增，僅6~12歲兒童中ASD患者數量就高達70~100萬例，自閉癥被認為是增長最快的發育障礙性疾病。但由于自閉癥是多因素導致的，其具體發病機制尚不明確，患者在癥狀、智力水平、嚴重程度和功能障礙方面差異很大，因此至今無法治愈。現有的常規干預措施療效有限，促使研究者們在細胞和分子水平上尋找針對ASD病變的生物學療法。

干細胞治療或許能幫助自閉癥患者打開希望之門!

干細胞移植對于患有無法治愈的腦部疾病的患者具有良好的治療潛力，且有研究表明細胞移植可能影響與自閉癥相關的病理生理機制，因此提出了基于干細胞的再生療法來治療自閉癥。

而間充質干細胞（MSCs）是臨床研究中最常用的細胞，間充質干細胞具有強大的增殖能力和多向分化能力、免疫調節功能、旁分泌再生功能、神經保護作用等，可通過誘導免疫調節治療腦部疾病、增強神經發生、提高神經營養因子水平，且其來源豐富，采集方便，免疫原性低，這些都體現了其治療自閉癥的潛力。本文總結了近年來通過移植間充質干細胞治療自閉癥的研究結果，為采用間充質干細胞治療自閉癥提供重要線索。

自閉癥的治療現狀

由于自閉癥本身發病機制的復雜性，導致患者在發病癥狀、嚴重程度上差異很大，因此只能根據其核心癥狀和相關癥狀進行觀察性方法和心理檢測診斷。美國出版的《精神疾病診斷和統計手冊》 通常被用作自閉癥診斷的金標準。 

對于自閉癥的治療，現有的治療方法可分為藥理、營養和行為學方法，但不存在定義的標準方法。藥理學方法一般針對自閉癥相關的神經精神癥狀，如易怒和多動等相關癥狀，常用藥有精神刺激藥、非典型抗精神病藥、抗抑郁藥、抗驚厥情緒穩定劑等， 但目前尚無藥物被批準用于治療自閉癥的核心癥狀。其他治療方法包括非精神藥物治療（乙酰膽堿酯酶抑制劑、肉堿、維生素C）、反復經顱磁刺激治療法、激素治療法（褪黑素、催產素和加壓素）、免疫調節和抗炎治療。

行為治療是自閉癥的有效干預策略，包括早期強化認知行為療法、言語治療、社交技 能培訓、特殊教育和職業培訓、音樂療法，然而，尚無明確的行為干預治療方法可完全改善自閉癥患者的所有癥狀。如何更好地治療自閉癥仍需進一步研究。

目前，新型治療方法有基因治療和干細胞治療。鑒于自閉癥患者的免疫失調，干細胞療法已被提出并應用于自閉癥治療。其中，間充質干細胞所具有的免疫學特性使其成為治療自閉癥的候選細胞。

干細胞治療自閉癥的機制

干細胞是一類具有自我復制能力的多潛能細胞。有研究指出，干細胞的旁分泌、免疫調節作用是治療自閉癥的潛在機制。自閉癥患者是患有精神疾病的群體，其大腦中的神經發生通常緩慢而有限，且自閉癥患者表現出先天性和適應性免疫失衡，其免疫系統通常產生異常且強烈的促炎細胞因子，這些改變會導致長期免疫失調；相關研究表明，自閉癥患者大腦的某些神經細胞（星形膠質細胞、小膠質細胞及浦肯野細胞等）形態與數量存在異常。

而干細胞的免疫調節和分化能力可恢復這些免疫改變和神經發生。因此，在許多研究中，干細胞被用來治療自閉癥，并展現出很好的治療效果。

根據相關研究，間充質干細胞的以下特點使其成為治療自閉癥的候選：

• ①刺激宿主受損組織的可塑性反應， 如炎癥性腸道疾病；
• ②合成和釋放抗炎細胞因子和促進生存的生長因子（旁分泌）；
• ③移植后，MSCs靶向遷移至損傷部位，對局部環境做出反應，如整合到現有的神經和突觸網絡；
• ④不存在不可控的生長和腫瘤發生，不引起道德異議。典型的ASD患者表現出T細胞和B細胞介導的免疫功能改變，以及CD3+、CD4+、CD8+T細胞和自然殺傷（NK）細胞失衡，在此基礎上，MSCs介導的調節作用，如抑制CD8+/CD4+T淋巴細胞和NK細胞增殖，抑制漿細胞產生免疫球蛋白，抑制樹突狀細胞成熟等是恢復免疫平衡的最佳途徑，這是通過藥物干預無法獲得的。

其次，自閉癥患者中提取的外周血單核細胞過度產生IL-1β，導致長期免疫改變，而MSCs介導的免疫抑制活性（抑制TNF-α和IFN-γ的產生和增加IL-10水平）可以恢復這種免疫失衡。

另有證據顯示，自閉癥受試者的小腦浦肯野細胞數量減少，而移植的間充質干細胞能夠促進突觸可塑性和功能恢復，并挽救小腦浦肯野細胞。MSCs針對ASD相關異常改變做出的潛在改善作用如表1所示。

干細胞治療自閉癥的臨床試驗

截止2023年11月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療自閉癥的臨床研究項目有15項。

案例一：2010年，《中國組織工程研究與臨床康復》期刊雜志發表了一篇干細胞治療自閉癥:安全性和有效性觀察的臨床案例[1]。

目的：評價干細胞治療自閉癥的可行性、安全性和有效性。

方法：42例自閉癥患者隨機分為臍血組、混合組和對照組，臍血組應用臍血單個核細胞治療；混合組應用臍血單個核細胞聯合臍帶間充質干細胞治療；對照組行康復訓練治療。臍血組和混合組患者治療前和首次治療后4周、4個月行相關指標實驗室檢查,并觀察有無不良反應發生。3組患者在治療前、首次治療后4周和4個月分別行兒童自閉癥評定量表(CARS)和臨床總體印象量表(CGI)評估。

結果與結論：臍血組和混合組患者在治療前和首次治療后4周、4個月相關指標實驗室檢查未發現有顯著異常變化，干細胞治療后無嚴重不良反應發生。臍血組和混合組CARS評分在治療前、首次治療后4周、首次治療后4月之間比較均明顯降低，CGI量表發現混合組總有效率高于臍血組。結果提示，應用臍血單個核細胞和臍帶間充質干細胞治療自閉癥是安全的，其療效顯著高于康復訓練治療。

案例二：2012年，《現代中西醫結合雜志》報道了臍血干細胞和臍帶間充質干細胞聯合移植治療自閉癥的臨床案例[2]。

目的：探討干細胞移植治療自閉癥的可行性、療效和安全性。

方法：將臍血干細胞和臍帶間充質干細胞分別通過靜脈輸注和腰穿鞘內注射途徑移植到自愿接受干細胞移植的2例自閉癥患者體內。術后隨訪6個月定期觀察患者臨床癥狀及各項指標的變化，并采用兒童自閉癥評定量表(CARS)和臨床總體評定量表(CGIS)進行綜合分析。

結果：治療后患者臨床癥狀較治療前明顯好轉，并且隨訪半年癥狀持續緩解無復發。2例患者CARS較治療前明顯降低、CGIS較治療前明顯好轉，移植過程中及治療后未出現嚴重的并發癥和明顯的不良反應。

結論：臍血干細胞和臍帶間充質干細胞聯合移植治療自閉癥患者是一種值得借鑒的方法。

案例三：2019年，《干細胞轉換醫學雜志》上發表了一篇自體臍帶血治療自閉癥的臨床案例，目前的結果表明，自體臍帶血輸注治療后自閉癥譜系障礙兒童社交溝通技能的改善和癥狀的減輕與支持社交、溝通和語言能力的大腦網絡結構連接的增加有關[3]。

案例四：同年，2019年，RIOR?DAN等的一份研究調查了對ASD患兒使用同種異體UC-MSC的安全性和有效性，20例（6~16歲）自閉癥患者每12周接受1次干細胞靜脈移植（與治療前進行自身對照），隨訪1年，在治療最后1次后3個月和12個月進行評估，發現治療過程中，與治療有關的不良事件（頭痛、發燒和疲勞）為輕度或中度，持續時間短，而且8例受試者的CARS和自閉癥治療評估清單（ATEC）得分下降，其中5例受試者血清炎癥細胞因子水平降低[4]。

案例五：2021年，《干細胞轉化醫學雜志》（STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE）上發表了一篇臍帶間充質干細胞治療兒童自閉癥的人體臨床研究。該研究證實，臍帶間充質干細胞治療兒童自閉癥是安全可耐受并且有效的[5]。

從安全性角度來看，整個臨床試驗過程中沒有出現與干細胞治療相關的不良事件，兩名受試者出現注射部位的輕度炎癥，但均自行好轉。在整個研究期間，沒有觀察到基本血液學和化學實驗室測試的臨床明顯變化。

從臨床療效上來看，該次試驗中的受試者體內血清MDC（炎癥因子）水平與基線相比呈現下降趨勢。并且受試者的自閉癥評分CARS分數有所改善。完成完整療程的受試者均從中重度自閉癥癥狀改善到自閉癥診斷標準之下，效果顯著。這些受試者的ATEC量表也有所改善。

在基線和12個月訪問期間，八名參與者的兒童自閉癥評定量表 (CARS) 分數有所改善。

展望

盡管現有的研究都肯定了間充質干細胞治療自閉癥的安全性和有效性，顯示出其潛在研究價值，但要想證明間充質干細胞治療自閉癥的療效，還須對間充質干細胞的作用機制進行更加深入、全面、詳盡的研究和大規模臨床試驗，以確定給藥后的組織分布、長期安全有效性及最佳干預年齡，從而更好地了解間充質干細胞對自閉癥的治療效果及其機制。

參考資料：

[1]:劉敏,孫良偉,呂涌濤,等. 干細胞治療自閉癥:安全性和有效性觀察[J]. 中國組織工程研究與臨床康復,2010,14(32):5967-5970. DOI:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.32.017.

[2]:楊華強,張榮環,李貞艷,等. 臍血干細胞和臍帶間充質干細胞聯合移植治療自閉癥[J]. 現代中西醫結合雜志,2012,21(30):3307-3308,3340. DOI:10.3969/j.issn.1008-8849.2012.30.001.

[3]:Kimberly LH Carpenter、Samantha Major、Catherine Tallman、Lyon W. Chen、Lauren Franz、Jessica Sun、Joanne Kurtzberg、Allen Song、Geraldine Dawson，白質束變化與評估自體臍帶血的開放標簽試驗中的臨床改善相關自閉癥幼兒的治療，干細胞轉化醫學，第 8 卷，第 2 期，2019 年 2 月，第 138–147 頁，https: //doi.org/10.1002/sctm.18-0251

[4]:RIORDAN N H，HINCAPIé M L，MORALES I，et al. Alloge?neic human umbilical cord mesenchymal stem cells for the treat?ment of autism spectrum disorder in children：safety profile andeffect on cytokine levels［J］. Stem Cells Transl Med，2019，8（10）：1008-1016. DOI：10. 1002/sctm. 19-0010.

[5]:Neil H. Riordan, Maria Luisa Hincapié, Isabela Morales, Giselle Fernández, Nicole Allen, Cindy Leu, Marialaura Madrigal, Jorge Paz Rodríguez, Nelson Novarro, Allogeneic Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Autism Spectrum Disorder in Children: Safety Profile and Effect on Cytokine Levels, Stem Cells Translational Medicine, Volume 8, Issue 10, October 2019, Pages 1008–1016, https://doi.org/10.1002/sctm.19-0010

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