神經退行性疾病嚴重侵蝕患者生活質量，然其有效療法仍如晨星般稀缺。傳統治療多聚焦于癥狀緩解，難以觸及疾病根源。間充質干細胞，因其兼具自我更新與多向分化潛能，成為再生醫(yī)學領域，尤其是神經系統疾病治療中備受矚目的候選者。

從76項研究看未來：MSC如何加速推進阿爾茨海默病、帕金森病的臨床轉化

為精準評估間充質干細胞在神經系統疾病中的臨床應用價值，2026年2月21日，《Biomedicines》期刊發(fā)表了一項系統性綜述，題為“間充質干細胞療法在神經系統疾病中的應用”[1]。

該綜述通過對過往文獻的全面梳理，勾勒出該領域的核心圖景：總體而言，現有證據一致表明，間充質干細胞及其衍生物對多種神經退行性疾病具有疾病修飾作用。在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側索硬化癥的臨床前研究中，科學家們反復觀察到行為學結局的改善、神經炎癥的減輕以及神經保護效應——這些獲益主要由MSCs的旁分泌信號所介導，而非源于直接的細胞替代。

該綜述并非簡單的羅列，而是旨在構建一座從實驗室通往病床的認知橋梁。其對基于MSC的療法在上述四種疾病中的應用進行了比較與轉化視角下的剖析，尤其著力于厘清兩條線索：一是區(qū)分確鑿的臨床前證據與仍顯單薄的早期臨床試驗結果；二是評估基于完整細胞的療法與基于分泌組的新型策略；三是探討旨在突破當前轉化障礙的前沿技術方案。

研究方法：循證篩選，嚴控標準

本研究恪守系統綜述的方法論圭臬，嚴格遵循PRISMA指南進行文獻檢索與篩選。研究團隊在PubMed數據庫中，針對2010年至2025年間發(fā)表的文獻展開系統檢索，通過構建包含“間充質干細胞”與“阿爾茨海默病”、“帕金森病”、“亨廷頓病”、“肌萎縮側索硬化癥”四大關鍵詞的檢索策略，初步鎖定485篇相關文獻（圖1）。

圖1：PRISMA流程圖，概括了選擇過程。

篩選過程采用多階段、標準化的流程。借助Rayyan網絡應用程序剔除重復文獻后，經過標題與摘要的初步篩選，排除338篇；再經由全文復篩，剔除71篇，最終將符合全部預設標準的76項研究納入分析。納入標準極為嚴格，僅限于涉及原始間充質干細胞或其分泌組的體內動物研究及臨床試驗，明確排除了體外研究、綜述、非英文發(fā)表，以及涉及基因修飾或分化干細胞的研究。

間充質干細胞靶向神經系統疾病的治療策略

干細胞因其自我更新、復制、再生與分化的內在稟賦，正驅動著科學家探尋其干預神經退行性疾病的有效方案。下文將分述MSC在四種典型疾病中的研究進展。

間充質干細胞與阿爾茨海默病：從病理靶向到臨床曙光

阿爾茨海默病（AD）是神經退行性疾病中最常見的類型之一，主要影響老年人群。臨床上，AD與癡呆癥相關，其特征是進行性記憶喪失和一個或多個認知領域的損害。退行性變主要影響海馬和皮質神經元，包括谷氨酸能和膽堿能神經元群，導致記憶喪失和認知能力下降（圖2）。

圖2：主要神經退行性疾病的病理生理機制和臨床特征。側邊欄概述了從細胞功能障礙到特定神經元丟失以及隨后臨床表現的進展過程。

針對AD的治療，MSC的切入點直指其兩大核心病理特征：β-淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑，以及Tau蛋白過度磷酸化纏結而成的神經原纖維纏結。這些病理改變不僅直接破壞突觸通訊，更激活小膠質細胞與星形膠質細胞，誘發(fā)慢性神經炎癥，釋放炎癥因子與活性氧，加劇神經元損傷。

此外，可溶性Aβ與Tau寡聚體亦具顯著神經毒性，可引致線粒體功能障礙與膜通透性改變。鑒于現有療法僅能緩解癥狀，而針對Aβ與Tau的靶向藥物臨床試驗尚未取得理想突破，MSC療法因其多靶點作用的潛力而備受矚目。

豐富的臨床前研究為MSC治療AD提供了堅實的證據鏈。在多種AD動物模型中，無論通過海馬內、腦室內、鼻腔或靜脈途徑給予不同來源的MSCs或其衍生物，研究者均觀察到一致的治療效果：Aβ負荷降低、斑塊形成減少、神經炎癥得到調節(jié)（小膠質細胞向抗炎表型轉變）、Tau蛋白過度磷酸化水平下降，最終體現為動物空間學習與記憶能力的改善。

機制研究表明，這些獲益主要依賴于MSC的旁分泌效應——通過分泌神經營養(yǎng)因子、免疫調節(jié)分子與細胞外囊泡，發(fā)揮神經保護、突觸維持與促進神經發(fā)生的作用，而非依賴細胞的長期植入與替代（圖3）。

圖1：MSC來源及其在神經退行性疾病 (ND) 中的治療機制示意圖。給藥后，MSC 主要通過釋放生物活性分泌組發(fā)揮作用，該分泌組由細胞外囊泡 (EV)、生長因子和免疫調節(jié)細胞因子組成。深藍色曲線箭頭表示從不同來源獲取MSC，而綠色箭頭表示MSC或其分泌組的作用機制。

在臨床轉化方面，針對AD的MSC療法已從早期安全性試驗邁向更高級的研究階段。

2021年，一項針對阿爾茨海默病的I期臨床試驗顯示，通過Ommaya儲液囊向側腦室重復注射三次人臍帶血間充質干細胞 (hUCB-MSCs) 是可行的，且相對安全，耐受性良好。目前，我們正在對參與IIa期試驗的患者進行一項長期隨訪研究，希望在研究完成后，能夠更深入地了解MSC阿爾茨海默病療法的臨床療效。

向阿爾茨海默病癡呆患者腦室內注射人臍帶血間充質干細胞：一項 I 期臨床試驗

2025年，一項針對同種異體骨髓間充質干細胞（BM-MSC）療法Laromestrocel的IIa期隨機對照試驗，在49名輕度AD患者中證實了其安全性，并初步觀察到療效信號，包括聯合治療組腦與海馬萎縮減緩以及臨床評分改善，且這種結構保護與認知功能相關。然而，該試驗樣本量較小且持續(xù)時間僅為39周。

必須正視的是，當前從早期臨床試驗中獲得的證據強度，尚無法與臨床前模型的豐碩成果相媲美。大量動物研究在高度可控條件下一致證實MSC能改善認知、減輕病理，但這些發(fā)現未必能完全外推至復雜的人類疾病。目前的臨床證據仍主要集中于以評估安全性與可行性為首要目標的I期和早期II期試驗，樣本量小。

盡管認知功能穩(wěn)定、腦萎縮減緩等信號令人鼓舞，但仍處于探索階段，無法得出關于確切療效的確定結論。因此，在解讀臨床前研究的積極結果時須保持審慎，同時必須強調開展更大規(guī)模、更具針對性且長期隨訪的臨床試驗，以驗證該療法在AD中的轉化潛力。

間充質干細胞與帕金森病：療效信號與試驗困局

MSC在帕金森病治療中的潛力，根植于針對其核心病理機制的廣泛臨床前探索。PD的主要特征是由α-突觸核蛋白異常積聚所導致的黑質紋狀體多巴胺能神經元進行性喪失，進而引發(fā)運動功能障礙。

大量來自毒素誘導與基因修飾動物模型的證據表明，基于MSC的療法能有效減輕多巴胺能神經元退化、減少神經炎癥并改善運動表現。這種治療效果主要歸因于MSC的旁分泌作用——通過釋放腦源性神經營養(yǎng)因子和膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子等分子，保護神經元、調節(jié)免疫反應，并減少α-突觸核蛋白聚集，從而對疾病的多重病理特征產生調節(jié)作用。

基于這些臨床前發(fā)現，早期人體臨床試驗已初步驗證了MSC療法在PD患者中的安全性與可行性。

2021年，一項單中心、開放標簽、劑量遞增的I期臨床試驗，納入20名輕度至中度PD患者，評估單次靜脈輸注的安全性與耐受性。該研究達到了主要安全性終點，表明輸注安全、耐受性良好且無免疫原性。在探索性療效方面，最高劑量組顯示出最顯著的臨床獲益，第52周時統一帕金森病評定量表（UPDRS）運動評分持續(xù)降低。從生物學角度看，這種臨床改善伴隨著外周炎癥標志物減少與BDNF水平升高的強效免疫調節(jié)作用。

基于I期結果，2025年，研究者進一步開展了一項II期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入45例患者，評估重復靜脈輸注異體BM-MSC的療效。受試者被隨機分配接受3次活性藥物、2次活性藥物（首次為安慰劑）或3次安慰劑輸注，每次間隔18周，持續(xù)36周。該研究達到了主要終點，再次證實安全性，未報告嚴重不良事件或免疫原性。

然而，該II期試驗揭示了一個令人困惑的矛盾：接受兩次輸注的組別，其療效顯著差于安慰劑組，改善甚微。此外，對照組中觀察到的顯著安慰劑效應，使結果解讀更為復雜。其他局限性包括單中心設計限制了結果的普遍適用性，以及樣本量較小。

這一現象深刻揭示了當前研究的復雜性：盡管高頻輸注組呈現積極結果，但劑量-反應關系的非線性、安慰劑效應的干擾，以及患者異質性、給藥方案標準化不足等問題，都使得現有臨床證據難以與高度一致的臨床前研究相匹配。因此，盡管臨床前與早期臨床研究均顯示積極信號，但MSC治療PD的確切療效，仍需通過更大規(guī)模、設計更嚴謹、隨訪時間更長的多中心隨機對照試驗來加以驗證與確認。

亨廷頓病：臨床前潛力與轉化斷層

間充質干細胞在治療亨廷頓病方面的研究策略，并非直接針對其根本的遺傳病因——突變的亨廷頓蛋白，而是致力于減輕由其引發(fā)的下游病理過程。HD是由HTT基因CAG重復序列擴增導致的顯性遺傳病，主要引起紋狀體GABA能神經元進行性退化，并伴隨興奮性毒性、線粒體功能障礙、神經營養(yǎng)因子缺乏及神經炎癥等多重機制。

因此，基于MSC的治療旨在通過其旁分泌作用，提供神經營養(yǎng)支持、調節(jié)神經炎癥環(huán)境，從而延緩神經元死亡與疾病進展，而非修正潛在的基因缺陷。

來自多種HD轉基因動物模型的臨床前研究為MSC療法的有效性提供了證據。研究表明，通過紋狀體內移植或鼻內給藥等方式施用MSCs，可在一定程度上保護紋狀體結構、改善運動協調性，并延緩疾病進展。其作用機制主要與減少細胞凋亡和神經炎癥、上調BDNF等神經營養(yǎng)因子水平有關。然而，研究結果亦顯示出一定異質性，例如對認知功能的改善效果通常有限，這可能與動物模型、細胞來源及給藥策略的差異有關。

肌萎縮側索硬化癥：短暫改善與重復給藥的需求

間充質干細胞在治療肌萎縮側索硬化癥方面的應用，主要基于其針對運動神經元進行性死亡的神經保護與免疫調節(jié)作用。

ALS是一種致死性極高的神經退行性疾病，其特征為運動神經元選擇性喪失，導致肌肉無力、萎縮直至呼吸衰竭。盡管其確切機制尚不完全明確，但基于SOD1等動物模型的研究表明，蛋白質穩(wěn)態(tài)失衡、氧化應激、谷氨酸興奮性毒性和神經炎癥等均參與其中。

因此，MSC治療策略并非直接修復遺傳缺陷，而是利用其旁分泌功能，通過分泌BDNF、GDNF和抗炎細胞因子，調節(jié)小膠質細胞和T細胞的異常活化，保護運動神經元免受興奮性毒性與氧化應激的損害。

來自ALS轉基因動物模型的臨床前研究為MSC療法的有效性提供了豐富證據。系統評價與薈萃分析顯示，MSC移植能夠顯著延緩疾病發(fā)病、減緩臨床進展并延長生存期。這些益處在鞘內、腦室內、鼻內和靜脈等多種給藥途徑后均被觀察到，其作用機制主要涉及免疫調節(jié)、減少神經炎癥以及促進脊髓血管修復。

在臨床轉化方面，早期人體試驗已初步證實了MSC療法在ALS患者中的安全性與可行性。

2016年，一項II期開放標簽臨床試驗表明，重復鞘內注射自體骨髓間充質干細胞安全且耐受性良好。在療效方面，該研究觀察到部分患者疾病進展速度顯著降低，且臨床獲益與給藥頻率相關，提示需重復給藥以維持效果。其他早期臨床試驗亦證實，脊髓內自體BM-MSC輸注在數月至數年的隨訪期間未出現嚴重移植相關毒性或腫瘤形成。此外，26例患者接受鞘內BM-MSC輸注后，疾病進展暫時減緩，且許多患者的用力肺活量在數月內保持穩(wěn)定。

2021年Petrou等人開展的一項單中心、開放標簽II期臨床試驗，納入20名患者，評估重復鞘內注射自體BM-MSC的安全性與有效性。結果表明，該療法安全且耐受性良好，未發(fā)生與MSC給藥直接相關的嚴重不良事件。療效方面，研究報告稱疾病進展速度顯著降低；許多患者被歸類為有效應答者，與治療前導入期相比，他們的ALS功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）評分斜率改善更為顯著，部分患者甚至表現出實際的臨床改善。

值得注意的是，該研究強調，臨床獲益似乎是短暫的，并且與給藥頻率相關，注射間隔越短，療效越顯著，這表明需重復給藥周期以維持治療效果。類似的重復鞘內注射方案在12個月內亦顯示出可接受的安全性。

臨床轉化的瓶頸：為何MSC療法遲遲未能普及？

盡管間充質干細胞在臨床前研究與早期臨床試驗中展現出良好的安全性與多靶點生物活性，但其向臨床的規(guī)模化轉化仍橫亙著多重屏障。

其一，生物利用度不足。MSCs在中樞神經系統內的存活率低、歸巢效率差，全身給藥后大量細胞滯留于外周器官，且難以穿透血腦屏障，導致抵達靶區(qū)的細胞數量遠不足以發(fā)揮預期效應。

其二，產品異質性顯著。MSCs本身存在顯著的異質性——不同組織來源、供體特征、培養(yǎng)條件等因素均會影響其分泌譜與治療效力，使得各研究結果難以直接比較，臨床療效也因此出現較大差異。

其三，給藥策略缺乏標準化。臨床前研究中給藥方案缺乏系統的劑量-反應評估，導致人體試驗的劑量與途徑多為經驗性選擇，進一步削弱了轉化研究的可靠性。

其四，機制理解與監(jiān)管框架尚不完善。由于對MSCs作用機制的理解尚不完全，缺乏能夠反映其功能異質性的效力檢測方法和統一的監(jiān)管框架，這使得MSCs作為復雜生物制品的臨床開發(fā)難以獲得可比性數據。這些因素共同導致目前尚無足夠證據支持MSCs在神經退行性疾病中的確切療效，因此遲遲未能實現大范圍臨床應用。

未來方向：聚焦關鍵環(huán)節(jié)，突破轉化壁壘

為突破上述瓶頸，未來研究需從多個關鍵環(huán)節(jié)協同發(fā)力。

一是優(yōu)化細胞的存活與靶向能力。通過預處理或基因修飾等技術，增強MSCs在病變微環(huán)境中的適應性與中樞神經系統歸巢效率，從根本上提升其生物利用度。

二是推動從細胞療法向分泌組療法的轉變。基于細胞外囊泡的療法可規(guī)避細胞存活與歸巢的限制，同時保留旁分泌效應，有望實現更微創(chuàng)、更可控的治療。

三是建立標準化的研究框架。明確不同來源MSCs的“適用性”特征，根據疾病病理機制合理選擇細胞類型，并系統評估劑量-反應關系，以優(yōu)化給藥方案。

四是開發(fā)機制驅動的效力檢測方法。將免疫調節(jié)、神經營養(yǎng)等核心功能與具體疾病通路關聯，形成統一的監(jiān)管評估體系，為臨床開發(fā)提供可比性數據。

五是擴大臨床試驗規(guī)模。注重患者分層與長期隨訪，驗證療效并推動治療方案的標準化與可擴展性，為最終臨床應用奠定堅實基礎。

總結與展望

本綜述系統梳理了間充質干細胞在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病與肌萎縮側索硬化癥等神經退行性疾病中的研究脈絡。盡管早期臨床試驗證實了MSCs的安全性，并觀察到一些生物學效應，但后期試驗匱乏，臨床療效有限，主要受限于細胞存活率低、歸巢效率差、產品異質性大、劑量方案不明確以及缺乏效力檢測標準等問題。

展望未來，隨著對MSCs作用機制理解的深入，結合預處理、基因修飾、分泌組技術以及標準化研究框架的建立，有望開發(fā)出更精準、高效且微創(chuàng)的治療策略。特別是基于細胞外囊泡的療法與非侵入性給藥途徑的探索，將為神經退行性疾病的干預提供新的可能。

最終，通過多學科協作與規(guī)范化臨床轉化，MSCs及其衍生物或將成為這類復雜疾病治療圖景中的重要組成部分。

參考資料：

[1]:Trabulo, A.; Sousa, P.; Alvites, R.; Maurício, A.C. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapies Applied in Neurological Diseases: A Systematic Review. Biomedicines 2026, 14, 475. https://doi.org/10.3390/biomedicines14020475

免責說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權等疑問，請隨時聯系我。