神經退行性疾病是由基因和環境之間復雜的相互作用引起的。由于它們的復雜性和我們對潛在病理機制的有限理解，在實驗室中對這些疾病進行建模已被證明極具挑戰性。

人類干細胞（多能和多能）越來越多地被研究作為人類疾病的模型或療法。在大多數情況下，神經退行性疾病的干細胞療法 (SCT) 依賴于替換丟失的細胞類型（例如，用新細胞替換退化的細胞），從而發揮對癥治療效果。然而，雖然細胞替代可以提供拯救和神經恢復作用，但疾病緩解可能應該依賴于精準醫學方法，將分子療法與疾病的生物學亞型相匹配。在涉及多藥聯合治療而非單一療法的精準醫學方法中，SCT可能在神經退行性疾病的治療中發揮重要作用。

干細胞移植治療神經退行性疾病總結出來的臨床經驗教訓

日前，美國辛辛那提大學神經病學系在《Biomedicines》發表一篇干細胞療法治療運動障礙疾病的文章，文章闡述了目前已發表和正在進行的干細胞移植技術在人類帕金森病、非典型帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側索硬化和脊髓小腦性共濟失調方面的試驗。

同時還討論了在神經退行性疾病使用干細胞治療的好處和缺陷。干細胞移植在治療神經退行性疾病方面可能有更大的希望，但需要大量研究來確定這些治療努力的互補目標的可行性、安全性和有效性。

方法

盧卡馬西利等研究人員在http://www.clincaltrial.gov通過相關關鍵詞檢查了已發表和正在進行的干細胞移植技術在人類帕金森病、非典型帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側索硬化和脊髓小腦性共濟失調方面的試驗。

干細胞在帕金森病方面

PD是一種神經退行性綜合征，會導致多巴胺能神經元丟失，從而導致黑質紋狀體退化。干細胞移植無法解決疾病的致病機制，但可以替代產生多巴胺能的細胞。

PD干細胞移植始于20世紀90年代中期，結果各不相同。奧拉諾等人。表明胎兒干細胞移植可以在移植后長達9個月內改善運動癥狀，但是這種效果不會維持在12或24個月。UPDRS評分的這種短暫改善與移植后免疫抑制劑的持續時間相吻合，表明移植組織的損失。與更嚴重的PD患者（UPDRS-III評分>49）相比，這在PD較輕的患者（UPDRS-III評分<49）中更為明顯。

總體而言，早期干細胞移植治療帕金森病一系列試驗反應；從無反應、致殘性運動障礙到停用口服左旋多巴藥物，很難預測患者的反應。這些試驗的失敗歸因于一些因素，例如非運動為主的患者、移植組織數量不足、年齡較大以及多巴胺能神經元的更彌漫性喪失。

一些令人鼓舞的個案報告表明，如果移植物在免疫抑制停止后存活，并且患者選擇得當，移植的多巴胺能產生細胞的效果可能在移植后20年內顯現。然而，這些都是基于單個案例的觀察，很難概括它們的效果。此外，經過數十年SCT在PD中的失敗（表1），專家們試圖審查和制定新的臨床試驗策略。

Aspen Neuroscience (ANPD001) 已開始招募其用于特發性PD的自體iPSC衍生SCT。它將避免對免疫抑制劑的需要，但確實是以為每個人開發個性化的個體細胞系為代價的。這種方法的可行性已在一名患者身上得到證實，該患者的PET成像顯示移植物存活且24個月時左旋多巴需求減少6%。

目前，有十五項關于帕金森病和SCT的臨床試驗正在進行中（表1）。其中，有13個專門針對PD，這表明該領域的勢頭仍在繼續。

局限性包括選擇正確的干細胞來源、創建具有成本效益的過程來獲得足夠數量的細胞譜系、適當的患者選擇。值得注意的是，正在進行的臨床前和I期試驗主要使用iPSC或ESC，而II期試驗也使用間充質干細胞 (MSC)。

干細胞在非典型帕金森病方面

APD是許多具有PD樣表型的病癥，包括MSA、PSP、CBS和DLB。APD的主要特征是帕金森綜合癥與額外的運動和非運動特征相結合，這些特征超出了特發性PD的“經典”范圍，具有更具侵襲性的疾病進展。探索干細胞對APD影響的主要研究見表2。

海事局對MSA患者干細胞的研究表明，干細胞具有假定的短暫疾病緩解作用。

然而，這些研究是在少數患者（主要是MSA-小腦亞型，而不是MSA-帕金森亞型）和單中心進行的，沒有采用雙盲方法，植入靜脈內或動脈內MSC。這些研究還沒有被其他關于更多患者和其他MSA亞型的研究跟進；此外，其中一些研究已在十多年前發表，但沒有進一步的確認研究，因此表明干細胞在MSA患者中的應用有限。

PSP中已經記載，在排除安慰劑效應后，可以安全地使用骨髓MSC并產生可能的有益效果（或至少穩定疾病進展）。PSP中MSC的基本原理不是取代患病的神經元，而是通過使用干細胞作為治療來最大限度地減少神經細胞退化的后果。

單例報告記錄了動脈內自體脂肪組織來源的MSC和臍帶血干細胞移植在PSP患者中取得的令人鼓舞的結果。

干細胞在亨廷頓病方面

HD是一種神經退行性常染色體顯性遺傳病，由于紋狀體功能障礙，HD的臨床表現包括運動癥狀（舞蹈病、肌張力障礙、共濟失調）和認知行為癥狀。HD只能進行對癥治療。一些研究已經測試了胎兒紋狀體成神經細胞的紋狀體內移植作為一種可能的癥狀的作用，在某些情況下，甚至是推定的搶救/神經恢復疾病改善治療，在不同的隨訪期間顯示出一些有希望的結果 (表3)。

大多數研究都是單中心研究之后并沒有對更多參與者進行其他試驗，因此對其治療方法的真正有效性提出了質疑。同時，大多數研究都只記錄了HD患者移植手術的整體安全性，未記錄有效性。

干細胞在肌萎縮側索硬化癥方面

肌萎縮側索硬化 (ALS) 是一種進行性神經退行性疾病，其特征是上下運動神經元功能障礙，導致肌肉無力和癱瘓，并最終導致死亡。ALS模型研究表明，主要的病理生理學目標應該是運動神經元的環境，而不是運動神經元本身。多年來對ALS患者進行的不同干細胞類型研究記錄了不同的結果，但總體而言，干細胞移植可能會延緩ALS進展，改善生活質量（表4）。

最近的一項研究發表了關于在脊髓中植入人類神經祖細胞的18名ALS患者的初步結果。這些初步數據顯示在ALS患者12個月時的安全性和耐受性方面取得了令人鼓舞的結果。

表4. 探索干細胞治療肌萎縮側索硬化癥患者的主要研究。

干細胞在脊髓小腦性共濟失調方面

SCA由一組與共濟失調相關的異質性常染色體顯性神經退行性疾病組成，通常由外顯子CAG三核苷酸重復擴增引起，從而導致長聚谷氨酰胺鏈。迄今為止，已描述了40多種類型的SCA，其中許多與相關的運動障礙。在可能的疾病改善療法中，已經提出用間充質干細胞治療SCA，其想法是刺激小腦的可塑性和細胞分化。然而，只有少數研究明確測試了SCA患者的MSC，證據有限 （表5)。

根據最近對干細胞治療脊髓小腦性共濟失調的系統回顧和薈萃分析的結果，我們可以說，推薦干細胞治療這些異質性疾病的證據很少，而且樣本量大且偏倚風險較低的試驗仍然失蹤。

干細胞移植治療神經退行性疾病當前的挑戰和未來的方向是什么？

在本綜述中，我們對神經退行性運動障礙患者的人類干細胞移植的已知研究進行了敘述性回顧。許多經過檢查的試驗調查了SCT在對癥治療中的作用，而其他研究則試圖通過產生生長/營養因子來調查干細胞移植可能的疾病緩解作用。

導致干細胞干細胞治療神經退行性疾病臨床試驗的有限結果可歸因于多個問題。

首先，各種疾病的復雜性使得難以生成能夠準確再現疾病特征的全部多樣性的動物模型。

使用iPSC對動物模型進行的研究有助于解決早發性神經發育疾病，但不適用于解決晚發性神經退行性疾病。

干細胞移植的另一個挑戰是以安全一致的方式將細胞輸送到中樞神經系統 (CNS) 內的靶位點。

通過靜脈輸注向外周輸送SC可導致組織和器官（如脾臟、肝臟和肺）隔離，從而阻止它們通過血腦屏障 (BBB) 。動脈內注射對神經系統疾病更有效，但這種療效的提高是以潛在的安全問題為代價的，例如微血管并發癥和更高的死亡率。其他試驗目前正在提出CT/MRI引導的STC神經外科注射，其優點是可以精確到達目標結構，并且不良事件（主要是出血）較少。

為了部分克服這些限制，一項創新的I/II期臨床試驗使用人類ESC衍生的中腦多巴胺神經元治療晚期PD和年齡較大 (>74) 的患者，最近獲得了FDA的批準（2020年12月；NCT04802733）。目前還沒有結果。

干細胞移植的最后一個考慮因素與其倫理和社會方面有關。

2016年，國際干細胞研究學會 (ISSCR) 制定了一項指南，以規范關于SCT和再生醫學的嚴格科學調查和謹慎的倫理審議。這些指南包含指導基礎和臨床SCT 研究的倫理原則，通過規范和規范研究的完整性、患者福利、對研究參與者的尊重、透明度以及最終的社會正義。iPSC的發現有助于避免之前提出的一些問題，但隨著誘導全能細胞成為現實，這些指南將繼續發揮重要作用。

總結

總的來說，三十多年來對干細胞移植技術的興趣時好時壞，但最近又有了新的重大興趣。從那以后，我們意識到神經退行性疾病的發病機制比以前認為的要復雜得多，并且每個實體可能并不代表一個統一的診斷，而是大體病理學代表各種獨特病因的最終產物。

目前正在進行大量工作，希望發現生物標志物，這些生物標志物可能更好地幫助識別這些不同的病因，可能會導致對特定個體的治愈性治療。如圖1所示，干細胞移植的成功將涉及選擇合適的干細胞系來衍生iPSC，創建一種簡化的、具有成本效益且可擴展的方法來生產干細胞，確保干細胞通過BBB的安全遞送，數量充足，到具有突觸連接和生長的理想位置，移植成功的臨床相關測量。最后，適當的患者選擇和試驗中的代表。

盡管對神經退行性疾病機制的了解仍然有限，但我們相信未來的干細胞療法可能有助于解決某些特定亞型的神經退行性疾病。

上圖：干細胞移植 (SCT) 可能同時具有癥狀和疾病緩解作用。該圖還說明了在很大程度上是普遍的對癥治療與疾病緩解治療之間的主要區別，后者包括救援和恢復治療以及精準醫學，后者必須個性化，需要生物分型。

下圖：未來的干細胞療法應基于疾病進展的生物標志物，并通過自體移植給藥，可能直接注射到大腦靶點。這種方法有望實現細胞再生，并最終實現改善患者癥狀的可能的恢復性疾病緩解作用。

除此之外，干細胞移植也可用于依賴精準醫學方法的疾病緩解治療方案。事實上，作為多藥、亞型特異性治療方法的一部分，干細胞移植在治療神經退行性疾病方面可能具有更大的前景，但需要大量研究來確定這些治療努力的互補目標的可行性、安全性和有效性（圖1）。

參考資料：Marsili, L.; Sharma, J.; Outeiro, T.F.; Colosimo, C. Stem Cell Therapies in Movement Disorders: Lessons from Clinical Trials. Biomedicines 2023, 11, 505. https://doi.org/10.3390/biomedicines11020505

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