概述：間充質干細胞 (MSC) 存在于多種組織的基質成分中，包括多能干細胞、祖細胞和分化細胞。MSCs 因其再生特性及其在損傷后促進組織穩態的能力而迅速在臨床領域引起了廣泛關注。

近年來，主要分離自骨髓、脂肪組織和臍帶的間充質干細胞已被用于數百項臨床試驗，用于治療各種疾病。然而，除了一些成功之外，基于MSC的療法也經歷了幾次失敗。

MSC的新試驗數量呈指數級增長；盡管如此，完整的結果僅適用于有限數量的試驗。這種缺乏無助于防止可能無效和不必要的臨床試驗。不成功研究的結果可能有助于規劃新的治療方法以改善臨床結果。

為了加強對試驗結果的批判性分析，我們回顧了過去六年發表的MSC臨床試驗的最新進展。已發表的416項試驗中的大多數評估了間充質干細胞在治療心血管疾病、GvHD以及大腦和神經系統疾病方面的有效性，盡管一些試驗旨在治療免疫系統疾病和傷口以及恢復組織。我們還報告了一些非正統的臨床試驗，其中包括不尋常的研究。

介紹

存在于大多數基質組織中的間充質基質細胞 (MSC) 是包含多能干細胞、祖細胞和分化細胞的異質細胞群。MSC能夠分化為中胚層后代，例如骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞和肌肉細胞。

1967年，Friedenstein首次對 MSC進行了表征，他從骨髓 (BM) 中分離出粘附的克隆形成成纖維細胞樣集落。源自CFU-F集落的細胞因其強大的體外復制能力和分化成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞的能力而與眾不同。此外，在體內重新移植時，CFU-F菌落能夠支持骨髓微環境。

1995年，Hillard Lazarus首次用間充質干細胞進行細胞治療；從那時起，這種方法已成為世界上最偉大的臨床實驗方法之一。Lazarus的團隊報告了一項I期試驗，該試驗評估了23例血液惡性腫瘤患者在離體培養擴增和靜脈輸注后人骨髓來源的祖細胞基質細胞的適用性。

直到2006年，由于缺乏用于分離和培養MSC的同質標準，因此很難在臨床前和臨床領域建立可靠且可重復的應用。這個問題促使國際細胞治療學會 (ISCT) 推薦了可用于表征獨特的MSC群體的基本和客觀標準：

• 在標準條件下生長時，MSC必須具有塑料粘附性。
• 大多數MSC群體 (≥95%) 必須通過流式細胞術檢測CD105、CD73和CD90呈陽性；必須表達低水平的 MHCI類；MHCII類、CD11b、CD34、CD14、CD45和CD31必須為陰性。
• 在適當的生長條件下，MSC必須能夠在體外分化出中胚層來源的各種組織，例如骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞。

間充質基質細胞還是間充質干細胞？

多年來，首字母縮略詞“MSC”的使用在文獻中引起了很大的混淆。Caplan在1990年代初期引入了“間充質干細胞”一詞，表明MSC提供了真皮、肌肉、肌腱、骨骼、軟骨、韌帶、結締組織和脂肪細胞的生產來源。然而，沒有提供支持這種異質細胞群干性的確定數據。

據推測，基質干細胞群可能存在于骨髓微環境和其他組織的基質成分中；因此，術語“間充質干細胞”應僅限于間充質細胞群（圖1）。此外，ISCT建議將塑料貼壁細胞流暢地定義為間充質干細胞，并將其命名為“多能間充質基質細胞”。這一聲明激發了科學界在所有書面文件和口頭交流中批準這一命名法。盡管骨髓代表了MSC的主要來源，但一些儲庫已被確定為替代MSC儲庫，包括脂肪組織、臍帶血、胎盤、黃韌帶和牙髓。

在人體中，MSC活動的損害對健康有巨大的影響，因為它們在組織和器官穩態中起著關鍵作用。這些特性已在基于MSC的細胞療法中得到利用

移植的間充質干細胞通過分泌細胞因子和生長因子恢復組織穩態、減少局部炎癥并分化為損傷組織中的一種或多種細胞類型，從而有效地集中于損傷組織并積極參與組織修復。

此外，MSC在組織再生過程中通過釋放含有各種貨物（包括mRNA、蛋白質和microRNA）的外泌體來減少炎癥并增加細胞增殖。MSCs通過與先天免疫系統相互作用表現出免疫調節特性，顯示出促炎和抗炎活性。這些獨特的特性使MSC成為治療各種先天性和后天性疾病的有用候選者。已經進行了許多臨床試驗來評估細胞療法的可靠性和有效性，成千上萬的患者接受了間充質干細胞移植以治療不同的疾病：移植物抗宿主病 (GvHD)、惡性腫瘤、心臟病、免疫系統疾病和神經系統疾病。

當前的綜述描述了從2015年至今的近期間充質干細胞臨床試驗的最新進展，并強調了細胞療法的局限性和潛力。

間充質干細胞的特點

以下段落描述了MSC的主要生物學特性，以便更好地了解它們的治療潛力（圖2）。

種群異質性

MSCs包含多能干細胞群，可以定向于某些特定的細胞譜系。一些發現表明這些細胞的分化潛能存在異質性，因為MSC培養物包括具有三潛能、雙潛能和單潛能分化能力的干細胞。

MSCs可以從各種胎兒或成人組織中獲得。比較從成人來源分離的MSC與從胎兒組織分離的MSC，后者在復制衰老開始前顯示出更高的增殖能力、更高的分化潛能和更長的體外壽命。

從不同成人組織中分離出的MSCs也表現出生物學異質性。特別是，從臍帶血中提取的MSCs無法在脂肪細胞中分化，而那些從骨髓中提取的MSCs則顯示出傾向于在骨細胞中分化。尚未在MSC特性與供體性別/年齡之間建立明確的相關性，盡管一些研究表明從老年供體獲得的MSC的增殖率、壽命和分化潛能會降低。這些差異表明可能存在環境生態位記憶，這可能有助于為給定的臨床應用分離最合適的組織來源。

間充質干細胞的分泌組

MSC分泌蛋白組被描述為生物活性分子的精心混合，包含游離部分——主要由生長因子、趨化因子、細胞因子、脂質中間分子、細胞粘附分子、白細胞介素和激素組成——和囊泡包裹部分——由參與攜帶各種貨物的外泌體和微泡，包括RNA（例如microRNA）、脂質、蛋白質和DNA。這些循環因子主要通過介導細胞間信號傳導的旁分泌作用參與組織再生和修復。細胞與周圍組織之間的這種串擾通信在免疫調節、血管生成、抗癌和組織保護中起著關鍵作用。在過去的十年中，研究人員將焦點轉向了MSC分泌蛋白組在細胞移植治療和無細胞治療中的重要性。

分泌蛋白組免疫調節特性

MSC活動可以調節適應性和先天性免疫反應。因此，MSC在治療免疫系統疾病方面表現出治療潛力。

分泌蛋白組的血管生成、促生存和組織再生特性

MSC的旁分泌功能是支持基于MSC的細胞療法有效性的主要機制之一。移植后，絕大多數MSCs在受體器官中持續存在很短的時間（約48小時），因此它們的有益作用不能歸因于替代受損細胞的分化過程。事實上，移植的MSCs釋放出過多的生長因子、趨化因子和細胞因子，能夠在MSC輸注后的最初幾天發揮血管生成、免疫調節、抗氧化和抗細胞凋亡作用。

各種研究已證明MSCs在血管生成和動脈生成中的作用，可用于改善冠心病、皮膚傷口愈合和后肢缺血。

幾項研究表明，MSC 對電離輻射誘導的氧化應激也具有高度抵抗力。總體而言，MSCs可以通過設置氧化還原環境和氧化應激來調節其細胞保護和抗炎特性。

間充質干細胞療法：臨床試驗的最新概述

在過去的十年中，干細胞療法代表了再生醫學的革命性工具，MSCs已成為治療多種疾病的重要治療方法，由于自體移植、安全性等各種優勢，在組織修復策略中提供了顯著優勢圍繞細胞分裂，并且沒有畸胎瘤發作。

根據美國國立衛生研究院-ClinicalTrials 數據庫 (http://clinicaltrials.gov)，從2015年至今，已經實施了416項基于使用MSCs治療各種病理的臨床試驗。目前，在這些試驗中，55項處于未招募狀態，233項處于招募狀態，117項已完成，11項試驗已終止（提前結束）（圖3）。絕大多數試驗是在美國和中國進行的，但其他國家也進行了幾項調查（圖4）。

以下部分描述了最重要的試驗，按目標疾病類型分組。我們將注意力集中在已完成的試驗上，主要是 II-III 期試驗。在正文中，這些研究使用相應的 clinicaltrials.gov 標識符 (NCT) 進行報告。

提醒讀者，臨床試驗分為四個階段。

• 第一階段：一小群健康志愿者（20-100 人）接受幾個月的治療，以測試實驗程序的安全性和劑量。
• 第二階段：需要更多的入組患者（最多數百名）來評估治療的療效和副作用。
• 第三階段：進一步評估有效性和安全性，有時與其他眾所周知的藥物治療相結合。如果在此階段證明治療的安全性、有效性和不良反應減少，則監管醫療機構會批準該治療。
• 第四階段：人口眾多，治療長期監測。治療分析在其投放市場后繼續進行，以檢查安全性和有效性。

間充質干細胞治療心血管疾病

根據世界衛生組織的定義，心血管疾病是包括高血壓、冠心病、外周血管疾病和心肌梗塞在內的一組心臟和血管疾病。心血管疾病是導致死亡和殘疾的主要原因之一。心肌梗死后，心肌細胞死亡，其功能喪失，隨后發生心室重塑、炎癥反應和纖維瘢痕形成，最終導致心力衰竭。除了藥物治療和心臟移植之外，在過去十年中，MSCs的使用已成為一種令人鼓舞的心臟病細胞療法。

I期一項有趣的已完成研究 (NCT02509156) 旨在評估經心內膜注射骨髓同種異體MSCs (allo-MSCs) 治療心肌病 (AIC) 癌癥幸存者的安全性和可行性。次要目標是確定從基線到6個月以及從基線到治療后12個月，allo-MSCs給藥對左心室功能和功能狀態的影響。在這項研究中，37名患者符合資格標準，其中一項是患者必須在臨床上至少兩年沒有癌癥，估計五年復發風險≤30%。

這項名為SENECA（癌癥幸存者的干細胞注射）的研究提供了一種有前途的修復受損心肌的新方法。前六名受試者參加了開放標簽，導入期試驗并獲得1億個allo-MSCs；其余30名患者將按1:1的比例隨機分配，通過20次經心內膜注射接受同種異體MSC或載體。所有終點都/將在治療后6個月和12個月時進行評估。SENECA研究的方法代表了第一個通過直接向心臟注射細胞來治療AIC的臨床試驗。

初步結果和進一步調查已經發表。參與該試驗的研究人員得出結論，經心內膜細胞給藥似乎是安全可行的，盡管I期研究規模較小，沒有動力或旨在評估療效；需要旨在評估療效的更大規模的II期和III期試驗。

其余處于招募狀態的心血管疾病臨床試驗（I 期或 II 期）提供了一些其他選擇：PERISCOPE（使用間充質干細胞的心包基質治療梗死心肌組織患者–NCT03798353）、MESAMI2（間充質干細胞給藥）在患有慢性缺血性心肌病的患者- NCT02462330）和 AMASCIS-02（缺血性中風中的同種異體脂肪組織來源的間充質干細胞 – NCT04280003）。這些試驗使用從同種異體臍帶、沃頓氏膠或自體骨髓中分離的MSC，以驗證通過心肌內或靜脈內注射進行的細胞治療的安全性和潛在益處。

間充質干細胞治療移植物抗宿主病

同種異體造血干細胞移植似乎是治療血液病和自身免疫性疾病最成功的策略。然而，移植物抗宿主病 (GvHD) 是限制這種治療方法成功的主要因素之一，它會影響移植患者的存活率。GvHD在宿主組織和實體器官移植（肺、皮膚、肝臟和消化道）后也很常見。根據不同的病理參數，GvHD在臨床上分為急性（aGvHD）或慢性（cGvHD）。類固醇療法是治療aGvHD的早期方法；然而，在許多情況下 (30-50%)，aGvHD無法通過類固醇治療得到控制，需要額外的治療策略。在這種情況下，具有免疫調節能力的MSCs可以在對抗類固醇治療耐藥的 aGvHD的治療方法中發揮關鍵作用。

布魯爾等在I期開放標簽臨床試驗 (NCT02923375) 中招募了16名患有類固醇耐藥性aGvHD (SR-aGvHD) 的患者。受試者分為兩組（隊列A和隊列B）并接受iPSC衍生的MSCs的靜脈內給藥在第0天和第7天。隊列A接受了100萬個細胞/kg 的劑量，最多達1億個細胞，而隊列B接受了200萬個細胞/kg 的劑量，最多達2億個細胞。來自患者成纖維細胞的iPSCs具有很大的優勢，因為它們可以加速從單次獻血中產生大量富有成效的MSCs，克服了與供體來源的MSCs生產相關的限制。該程序安全且耐受性良好，沒有明顯的不良事件，因此也可以針對其他炎癥和免疫介導的疾病進行研究。

庫爾茨伯格等人。描述了一項III期前瞻性研究 (NCT02336230)，用于治療54名年齡在2個月至17歲之間的患有皮質類固醇耐藥性aGvHD的兒科受試者（男性和女性）。連續4周每周兩次以2×106個MSCs/kg 的劑量對患者進行靜脈MSC注射 (Remestemcel-L)。與對照組相比，該治療在第28天顯著提高了總體反應率 (OR)。具有統計學意義的OR (70.4%) 持續到第100天，包括完全緩解率從第28天的29.6%提高到第100天的44.4%。總生存率在第100天為74.1%，在第180天為68.5%。作者指出，Remestemcel-L療法具有耐受性、安全性和無毒性，代表了對患有類固醇耐藥性aGvHD的兒科患者的有效治療。

間充質干細胞治療大腦和神經系統疾病

基于MSC的療法也作為一種有前途的新療法出現，用于治療多種腦部和神經系統疾病。MSC的神經營養、遷移、免疫抑制和組織再生特性可用于治療具有炎癥病因的神經損傷和神經病理學。

近年來，各種臨床研究報道了間充質干細胞的細胞療法在治療中風（NCT02378974、NCT03371329）、多系統萎縮（NCT03265444）、多發性硬化（NCT02495766、NCT02403947）、肌萎縮側索硬化（NCT03280056）、帕金森病（NCT02611167、NCT03684122）、阿爾茨海默病（NCT03117738）和慢性脊髓損傷（NCT02152657、NCT02981576、NCT02570932）。

彼得魯等人在他們的研究 (NCT02166021) 中描述了自體MSC移植對多發性硬化癥患者的健康影響。他們評估了 MSC 給藥的最佳程序、其安全性和臨床療效。

2015年至2018年間，48名活動性和進行性多發性硬化癥患者入組。患者被隨機分為3個不同的組：鞘內注射組、靜脈注射組和假注射。六個月后，一半通過鞘內和靜脈注射接受MSCs的患者接受了第二次細胞治療，而剩下的一半接受了安慰劑。作者聲稱，干細胞治療具有良好的耐受性，并能對主要終點產生短期健康影響，尤其是在患有活動性疾病的患者中。此外，在對不同疾病參數的評估中，鞘內注射比靜脈內注射更有效，盡管需要III期試驗來證實這些結果。

在一項類似的調查中，正在進行一項臨床試驗，以探索基于MSC的療法治療多發性硬化癥的有效性和安全性 (NCT02239393)。這項名為MESEMS（多發性硬化癥的間質干細胞）的研究計劃連接部分獨立的臨床試驗，遵循統一的協議，并共享一些關鍵的集中程序，例如數據分析和收集 。數據仍在評估中。

間充質干細胞治療肌肉、骨骼和軟骨疾病

MSCs分化成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、肌肉細胞和其他間充質來源組織的能力使它們成為治療骨和軟骨疾病的理想候選者。骨關節炎是最常見的膝關節炎形式。它是一種退行性疾病，主要發生在50歲以上的人身上，但也可能發生在年輕人身上。在膝骨關節炎中，軟骨關節緩慢、進行性侵蝕，導致骨摩擦并促進疼痛性骨刺。

由于這些原因，膝骨關節炎是間充質干細胞的臨床研究中研究最多的骨和軟骨疾病之一（NCT02580695、NCT04326985、NCT02351011、NCT03337243、NCT02958267、NCT03509025、NCT04037345、NCT02674399、NCT030 00712、NCT03990805、NCT01879046）。

JOINTSTEM (NCT02658344) 是一項使用自體脂肪來源的MSC的臨床試驗。本研究的目的是在六個月內促進骨關節炎患者膝關節的軟骨生長和再生。該研究是一項IIb期前瞻性、雙盲、隨機試驗。將MSCs關節內注射到12名患者中，并將結果與其他12名注射生理鹽水的患者（對照組）進行比較。根據作者的說法，關節內注射自體脂肪MSCs為接受治療的患者提供了功能進步和疼痛減輕，沒有副作用。然而，應該進行長期研究，因為6個月是評估臨床療效和結構結果的短時間段。此外，大樣本隊列是必要的。

在另一項試驗中，趙等人。在膝骨關節炎患者中使用同種異體脂肪來源的MSCs。18名患者參加了I/IIa期臨床試驗 (NCT02641860)。所有個體被隨機分為三組（每組6名患者）并接受低劑量（1.0×107個細胞）、中劑量（2.0×107）或高劑量（5.0×107）關節內注射細胞。初步數據顯示接受治療的患者功能有所改善，疼痛也有所減輕。這里也需要更大的患者隊列和長期隨訪。

間充質干細胞治療肺和支氣管疾病

Pawel和Silvestri使用PNEUMOSTEM?作為細胞治療產品，用于預防高死亡風險的早產兒支氣管肺發育不良。該研究 (NCT02381366) 是一項開放標簽、單中心、劑量遞增研究，包括向患者注射離體培養的同種異體、無關的人臍帶血來源的MSC。實驗程序包括兩種細胞劑量：12名患者中的6名接受劑量 A（10 6 個細胞/kg），而其余接受氣管內給藥的劑量 B（206個細胞/kg）。所有患者都耐受給藥，在第一個監測期間（72 小時）沒有毒性，在隨后的 84 天沒有副作用。然而，隊列太小而無法評估真正的益處；需要更大規模的隨機研究來確定這種療法的有效性。

塵肺是一種肺部疾病，由于吸入二氧化硅等細小顆粒而發生。（因此，這種疾病通常被稱為矽肺病。）目前，還沒有有效的藥物治療可以改善呼吸功能并逆轉肺纖維化的進程。目前，一項試驗（NCT02668068）分析和評估了臨床級臍帶間充質干細胞移植聯合常規療法全肺灌洗治療塵肺的安全性和有效性。已經招募了80名參與者，他們將接受106個細胞/kg/人，這些細胞將在全肺灌洗后注射。審判仍在進行中。

間充質干細胞治療傷口和修復

由于皮膚破損，足部潰瘍是糖尿病患者的常見后果。如果忽視感染性潰瘍，可能會導致截肢。未愈合的小截肢通常先于大截肢，這將對患者的功能和生活質量產生巨大影響。

洛納爾迪等評估了在下肢輕微截肢的糖尿病患者的截肢殘端注射自體脂肪 MSC 的健康益處。在這項隨機對照試驗 (NCT03276312) 中，114名接受小下肢截肢的患者被隨機分配接受標準護理或細胞治療，稱為 Lipogems?。后一種治療基于使用最少數量的自體脂肪抽吸物進行患者注射，并進行最少的操作。該程序背后的基本原理是脂肪吸出物中存在未純化的MSC。通過評估輕微截肢后的愈合率和時間，作者發現 Lipogems?提高了治療足部的愈合率。該方法是安全的，并且在所有情況下都獲得了技術上的成功。此外，皮膚趨向性和疼痛等級得到改善。

月亮等檢查了同種異體脂肪來源的 MSCs 在治療糖尿病足潰瘍中的潛力。59名患者被隨機分為兩組，分別接受MSC給藥或聚氨酯薄膜（對照）。每周將嵌入薄膜或單獨薄膜的細胞應用于糖尿病傷口 (NCT02619877)，并對這些傷口進行12周評估。兩個月時，治療組73%的患者和對照組47%的患者實現了傷口完全閉合；三個月時，治療組的總傷口閉合率為82%，對照組為53%。沒有發現與細胞療法相關的嚴重副作用。因此，同種異體間充質干細胞可能是治療糖尿病足潰瘍的一種有效且安全的方法。

間充質干細胞治療免疫系統疾病

系統性硬化癥是一種進行性自身免疫性疾病，由于皮膚、關節和內臟的彌漫性纖維化和血管異常而導致殘疾。

公園等在早期I期 (NCT03060551) 中進行了一項開放標簽研究，以研究注射到系統性硬化癥患者體內的自體脂肪組織衍生的基質血管成分的有效性和安全性。20名手部殘疾患者的每根手指平均接受了3.61×106個MSC。計劃對每位患者進行為期24個月的隨訪。根據結果，自體脂肪組織衍生的MSC注射到患者體內具有良好的耐受性。該試驗表明了擬議治療的臨床療效，因為它促進了皮膚纖維化的改善、生活質量和手指潰瘍的減輕。

自體脂肪來源的MSCs也被用于治療自身免疫性難治性癲癇。該研究的注冊試驗編號為NCT03676569。在 6名患者中，自體MSCs的鞘內注射每3個月重復3次。對所有參數和抗癲癇作用進行了為期12個月的監測。所有患者在注射后均表現出臨床改善。在某些情況下，觀察到短暫的輕微副作用，包括體溫升高、吸脂引起的疼痛和癲癇發作的輕微增長。治療后，患者的社會功能和智力表現得到改善。

系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，其特征是產生針對細胞核的自身抗體。雖然大約50%的狼瘡患者患有狼瘡性腎炎，但目前尚無針對該并發癥的治療方法。對于狼瘡治療，臨床試驗網站上包含三項不同的研究，以評估從臍帶 (NCT03171194)、嗅粘膜 (NCT04184258) 和同種異體骨髓 (NCT03174587) 獲得的 MSC 的安全性和有效性。到目前為止，還沒有發表任何研究結果。

間充質干細胞治療其它疾病的臨床試驗

潔明等在中國上海瑞金醫院開展了一項臨床研究 (NCT04213248)，以評估氣溶膠吸入異體脂肪間充質干細胞外泌體治療嚴重肺部疾病（包括嚴重肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征）的安全性和耐受性和慢性阻塞性肺病）。他們的實驗計劃基于已證明MSC和外泌體能夠顯著減少肺部炎癥和其他肺部損傷的研究。因此，他們認為外泌體可能表現出與基于MSC的細胞療法相當的治療效果。結果仍然缺乏。

在注冊為NCT02742857的臨床試驗中，研究人員旨在通過鞘內注射與激光刺激經顱 IV 和正中神經相關的生物活性肽和MSC來逆轉腦死亡。這項招募了20名患者的研究已經完成，但尚未提供任何結果。

另一項不同尋常的研究 (NCT04213248) 正在中國中山大學中山眼科中心進行。研究人員試圖確定臍帶 MSC衍生的外泌體是否可以緩解cGvHD患者的干眼癥狀，因為60-90%的此類患者受到干眼癥狀的影響，這可能會嚴重影響他們的生活質量。外泌體治療的有效性將通過測量眼表指數評分來評估。其他分析將測量淚液分泌量、淚液破裂時間、眼睛發紅、淚液彎月面和視力。將招募大約27 名受試者。治療組將接受為期 2周的人工淚液以使基線正常化，然后以10 微克/滴的劑量給藥外泌體，每天四次，持續 14 天。

結論

我們回顧了過去六年（2015年至今）進行的間充質干細胞臨床試驗的最新進展——從骨髓、臍帶和脂肪庫中分離出 間充質干細胞。大多數這些研究分析了此類細胞療法在治療心血管疾病、GvHD以及大腦和神經系統疾病方面的有效性，但也有試驗分析其在治療免疫系統疾病和傷口以及組織修復方面的用途。

盡管新試驗的數量呈指數增長，但結果（陽性或陰性）僅在少數已完成的臨床試驗中公布。這一缺陷應該得到解決，因為缺乏數據無助于防止潛在無效的臨床試驗。

此外，不成功研究的數據可以為制定新的治療策略以改善臨床結果鋪平道路。陰性結果也可能來自招募患者數量非常有限的臨床試驗；因此，應高度反對這種做法。幾年前發表了一些關于如何使用間充質干細胞進行標準化試驗的指示，但這些建議仍然被忽視。供體差異、體外擴增、免疫原性、衰老和低溫保存是可能對間充質干細胞的療法的有效性產生負面影響的關鍵因素。應仔細解決所有這些問題，以便提供可靠、可重復且有效的間充質干細胞療法。

參考資料：Galderisi, U.、Peluso, G. 和 Di Bernardo, G. 基于間充質基質細胞的臨床試驗呈指數增長：近年來我們在哪里？ 干細胞 Rev and Rep 18 , 23–36 (2022)。https://doi.org/10.1007/s12015-021-10231-w

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