概述：人間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），也稱為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞或藥用信號細(xì)胞，是再生醫(yī)學(xué)的重要成體干細(xì)胞，主要是由于它們的再生特性，如自我更新、分泌營養(yǎng)因子和誘導(dǎo)能力。間充質(zhì)細(xì)胞譜系。MSC還具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的歸巢和營養(yǎng)特性，影響受損組織周圍的微環(huán)境并增強(qiáng)組織修復(fù)，從而為基于細(xì)胞的療法提供廣闊的前景。

因此，MSCs成為臨床試驗中廣泛使用的成體干細(xì)胞也就不足為奇了。為了更好地了解MSCs在臨床應(yīng)用中的當(dāng)前應(yīng)用，我們對全球進(jìn)行的 MSCs臨床試驗報告數(shù)據(jù)進(jìn)行了全面審查。

我們總結(jié)了MSCs的生物學(xué)效應(yīng)和作用機(jī)制，闡明了最近的臨床試驗階段和發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)了MSCs在幾種代表性疾病中的治療作用，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肌肉骨骼疾病。最后，我們還強(qiáng)調(diào)了許多臨床試驗面臨的挑戰(zhàn)，并提出了潛在的解決方案，以簡化MSC在常規(guī)臨床應(yīng)用和再生醫(yī)學(xué)中的使用。

間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)和再生特性

間充質(zhì)干細(xì)胞命名簡史

MSC有多種命名法，所有命名法都具有相同的含義。每一個都表明一種能夠產(chǎn)生基質(zhì)細(xì)胞譜系的多能中胚層細(xì)胞亞型。

這些命名法包括Arnold Caplan在1970年代與胚胎雞肢芽中胚層細(xì)胞 (ECLBMC) 密切相關(guān)的Mesodermal Stem Cells、1988年Owen定義的Marrow Stromal Cells、Arnold定義的Mesenchymal stem cells (MSCs) Caplan于1991年、多能基質(zhì)細(xì)胞于2001年、ISCT的一組科學(xué)家于2005年定義的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞以及Arnold Caplan于2017年定義的藥物信號細(xì)胞。

將間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的名稱更改為藥物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞的呼吁源于對作用機(jī)制的更好理解。在胚胎和胎兒階段，MSCs來源于中胚層，可以產(chǎn)生骨骼組織，如軟骨、骨骼、肌腱、韌帶、骨髓中的基質(zhì)細(xì)胞和結(jié)締組織。在成人組織中，大量研究證實了組織駐留MSC的再生能力，這些研究表明這些細(xì)胞可以在體外進(jìn)一步分化為基質(zhì)細(xì)胞，例如脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成肌細(xì)胞和成骨細(xì)胞。然而，在大多數(shù)基于 MSC 的細(xì)胞療法中，MSC通過分泌營養(yǎng)因子而不是分化成新的細(xì)胞類型來促進(jìn)組織修復(fù)和再生。Daniel BF Saris及其同事支持Caplan將MSCs名稱更改為Medicinal Signaling Cells的呼吁。

盡管在改進(jìn)MSC的命名法方面做出了所有努力，但科學(xué)界仍然主要使用間充質(zhì)干細(xì)胞作為MSC。2017年至2021年間（根據(jù)PubMed，2021年11月），使用“間充質(zhì)干細(xì)胞”名稱發(fā)表的科學(xué)出版物超過27,000篇，而以“間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞”發(fā)表的只有4,000篇，以“醫(yī)學(xué)信號細(xì)胞”發(fā)表的有29篇”。由于幾乎所有已注冊的臨床試驗都是基于“間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞”或“間充質(zhì)干細(xì)胞”，因此基于MSC的應(yīng)用摘要均使用這兩個術(shù)語。

間充質(zhì)干細(xì)胞的來源

MSC的一大優(yōu)勢是其廣泛的可用性。據(jù)報道，MSCs是從胚胎、產(chǎn)前、胎兒和成人組織中分離出來的，并且可以在特定的培養(yǎng)條件下產(chǎn)生多個譜系。出生后分離的MSC的主要來源是來自臍帶和胎盤組織的細(xì)胞。來自成人組織的MCS來源主要是骨髓和脂肪組織（圖1）。

與免疫細(xì)胞一起，從各種組織中分離出的 MSC 顯示出免疫調(diào)節(jié)功能。MSC 的異質(zhì)性、單細(xì)胞 RNA 測序的應(yīng)用和基因編輯是用作破譯 MSC 獨(dú)特性的先進(jìn)技術(shù)的三個概念證明（中間和右邊）。細(xì)胞培養(yǎng)、擴(kuò)增和生物樣本庫是建立良好實驗室規(guī)范以進(jìn)一步用于臨床實踐的標(biāo)準(zhǔn)程序（左）。

20年前，骨髓來源的MSCs (BM-MSCs) 被用作最常見的來源，然而，臍帶來源的MSCs (UC-MSCs) 和脂肪組織來源的MSCs (AT-MSCs) 也得到了廣泛的探索。根據(jù)ClinicalTrials.gov上的注冊研究，所有這三種類型的MSC都經(jīng)過了廣泛測試（圖2）。

A從1995年首次使用到2020 年，在ClinicalTrials.gov上每年注冊的基于間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗的線圖。B基于所用主要來源的臨床試驗數(shù)量餅圖：BM-MSC、UC-MSC、AT-干細(xì)胞。476項臨床試驗未公開MSCs的來源，或細(xì)胞來源被命名為同種異體（61）。其他指來源于胎盤、牙髓、羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞等組織的細(xì)胞。

與UC-MSCs相比，從患者體內(nèi)自體采集BM-MSCs和AT-MSCs相對容易。然而，必須考慮重要因素，如患者的健康狀況、年齡、性別、體細(xì)胞突變，以及分離BM-MSC和AT-MSC的相對侵入性程序的后果。來自牙髓和其他來源的UC-MSC、AT-MSC、MSC的低溫保存在發(fā)達(dá)國家已被商業(yè)開發(fā)（圖1，右）。

間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制

最初，人們認(rèn)為MSCs的治療效果歸因于它們在靶組織中遷移和移植的歸巢能力。然而，后來的大量研究表明，MSC具有生物學(xué)和再生作用，主要是由于它們分泌的營養(yǎng)（再生）因子介導(dǎo)細(xì)胞間通訊、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖/分化和抗炎特性。通過產(chǎn)生細(xì)胞外囊泡 (EV)、細(xì)胞因子和生長因子，MSC已顯示出調(diào)節(jié)適應(yīng)性和先天性免疫系統(tǒng)反應(yīng)的卓越潛力。這些發(fā)現(xiàn)得到體外支持，和體內(nèi)實驗，以及顯示免疫細(xì)胞和 MSC 之間相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的臨床數(shù)據(jù)（圖1，左）。

MSC的免疫調(diào)節(jié)功能是通過分泌的旁分泌因子實現(xiàn)的，例如β成纖維細(xì)胞生長因子 (bFGF)、胰島素樣生長因子1 (IGF-1)、血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、表皮生長因子 (EGF) )、金屬蛋白酶-1 (TIMP-1)、顆粒體前體和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 的組織抑制劑（另見綜述），或通過與各種免疫細(xì)胞的直接細(xì)胞間通訊，如作為T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷 (NK) 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC) 和中性粒細(xì)胞，刺激或抑制免疫反應(yīng)。

MSC還具有稱為“免疫系統(tǒng)的傳感器和開關(guān)”的特定功能。該功能控制精確的開關(guān)，以在免疫系統(tǒng)未激活時促進(jìn)炎癥或在免疫系統(tǒng)過度激活時抑制炎癥。MSC與免疫系統(tǒng)之間的持續(xù)相互作用是平衡炎癥反應(yīng)和維持組織穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。MSCs與免疫細(xì)胞之間的幾種協(xié)同通訊在MSCs的臨床應(yīng)用中發(fā)揮著重要作用。越來越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在先天免疫和適應(yīng)性免疫中都發(fā)揮著重要作用。

最近，多項臨床前和臨床試驗表明，盡管MSC和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 是兩種不同的細(xì)胞類型，但它們具有共同的特性，例如抑制或調(diào)節(jié)有害免疫反應(yīng)，因此這兩種協(xié)同細(xì)胞類型是最近專注于轉(zhuǎn)化研究，尤其是炎癥性疾病。

幾項臨床研究還報道，在肝病、骨關(guān)節(jié)炎、腎病、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、2型糖尿病和慢性移植物抗宿主病等疾病具有臨床應(yīng)用價值。Wang及其同事通過靜脈注射同種異體UC-MSC治療了30名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，并報告 Tregs百分比顯著升高。需要強(qiáng)調(diào)的是，雖然有針對MSCs和Tregs的臨床試驗，但MSCs/Treg串?dāng)_的機(jī)制仍未得到很好的理解。需要更多隨機(jī)、安慰劑對照的臨床研究來確定MSCs給藥可以誘導(dǎo)Treg分化和擴(kuò)增的條件。

間充質(zhì)干細(xì)胞分泌蛋白組（營養(yǎng)因子）

MSCs可以分泌生物活性分子，如生長因子、趨化因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞粘附分子、白細(xì)胞介素、激素、細(xì)胞外囊泡、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、microRNA和不同的DNA材料，以重塑組織微環(huán)境。這些營養(yǎng)因子通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抑制細(xì)胞死亡和纖維化、刺激血管形成、促進(jìn)組織重塑和修復(fù)、促進(jìn)傷口愈合而具有促再生作用。

越來越多的研究表明，MSC的許多治療作用可能是EV旁分泌因子分泌的結(jié)果，而不是細(xì)胞植入和對損傷部位的反應(yīng)。MSC-EVs不能自我復(fù)制，因此成為有吸引力的無細(xì)胞和更安全的治療來源，因為不受控制的細(xì)胞分裂和被其他細(xì)胞污染的風(fēng)險被阻止了。

MSC-EVs已經(jīng)在多項肺修復(fù)和再生臨床試驗中進(jìn)行了測試（臨床試驗編號：NCT04313647、NCT04276987、NCT03857841）、軟骨（NCT04223622）、腦（NCT03384433）、皮膚（NCT04173650）、1型糖尿病（ NCT02138331）、難治性分子孔（NCT03437759）、急性缺血性中風(fēng)（NCT03384433）和腎損傷（NCT04700631）。

基于全球間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗概述

間充質(zhì)干細(xì)胞研究全球趨勢

對過去三十年使用MSC進(jìn)行的臨床試驗的分析全面概述了涉及這種有前途的細(xì)胞類型的臨床試驗的實際數(shù)量和內(nèi)容。

根據(jù) ClinicalTrials.gov，截至我們的搜索日期：2021年7月14日，使用預(yù)定義標(biāo)準(zhǔn)“間充質(zhì)干細(xì)胞”注冊了1014項研究。自1995年首次報告以來，注冊臨床試驗顯著增加。在第一個十年（從1995年到2005年），只有9項注冊臨床試驗。從2006年到2015年，全球臨床試驗增加了500項，2016年到2022年報告的新條目數(shù)量幾乎相同，其中53項試驗注冊于2021年開始，2項試驗于2022年開始（圖2），左邊）。值得一提的是，2020年臨床試驗數(shù)量迅速增加。

接下來，我們探索了表1中顯示的使用MSC的臨床試驗的全球分布。總體而言，中國進(jìn)行了294項臨床試驗，美國216項，韓國78項，西班牙70項，伊朗39項，法國29項，印度尼西亞21項，約旦 20項和其他一些國家的臨床試驗注冊在臨床試驗數(shù)據(jù)庫中。

國家	所有臨床研究	百分比	介入性	觀察性的
中國	294	28.50%	289	5個
美國	216	20.90%	192	11
韓國	78	7.60%	70	8個
西班牙	70	6.80%	69	1個
伊朗	39	3.80%	39	0
法國	29	2.80%	28	1個
印度尼西亞	21	2.00%	21	0
約旦	20	1.90%	20	0
巴西	18	1.70%	18	0
意大利	16	1.50%	13	3個
印度	16	1.50%	16	0
德國	15	1.50%	13	2個
埃及	15	1.50%	14	1個
火雞	14	1.40%	13	1個
波蘭	13	1.30%	13	0
白俄羅斯	13	1.30%	12	1個
俄羅斯	12	1.20%	12	0
荷蘭	11	1.10%	11	0
丹麥	11	1.10%	11	0
加拿大	10	1.00%	9	1個
英國	9	0.90%	9	0
馬來西亞	9	0.90%	9	0
巴基斯坦	8個	0.80%	8個	0
以色列	8個	0.80%	8個	0
越南	8個	0.80%	8個	0
捷克共和國	5個	0.50%	5個	0
哥倫比亞	5個	0.50%	4個	1個
澳大利亞	4個	0.40%	4個	0
挪威	4個	0.40%	4個	0
智利	4個	0.40%	4個	0
希臘	4個	0.40%	4個	0
巴拿馬	4個	0.40%	4個	0
墨西哥	4個	0.40%	4個	0
日本	4個	0.40%	4個	0
奧地利	3個	0.30%	3個	0
瑞士	3個	0.30%	3個	0
多巴哥	2個	0.20%	2個	0
哈薩克斯坦	2個	0.20%	2個	0
泰國	2個	0.20%	1個	1個
阿拉伯聯(lián)合酋長國	1個	0.10%	1個	0
新西蘭	1個	0.10%	1個	0
安道爾	1個	0.10%	1個	0
厄瓜多爾	1個	0.10%	1個	0
黎巴嫩	1個	0.10%	1個	0
孟加拉國	1個	0.10%	1個	0
新加坡	1個	0.10%	1個	0
愛爾蘭	1個	0.10%	1個	0
斯洛文尼亞	1個	0.10%	1個	0
開曼群島	1個	0.10%	1個	0
全部的	1033	100	983	37

其中許多臨床試驗是在不同國家的不同中心之間進(jìn)行的，強(qiáng)調(diào)了國際合作的重要性和納入更多不同的人群。以介入研究為主，中國研究組注冊的研究有289項，其次是美國（192項）、韓國（70項）、西班牙（69項）、伊朗（39項）等國家，如表1所示。對于觀察性研究，美國11項，韓國8項，中國5項，意大利3 項，德國2項，白俄羅斯、加拿大、哥倫比亞、埃及、法國、西班牙、土耳其和泰國1項。

大多數(shù)在中國進(jìn)行的研究都是介入性的，這表明MSCs細(xì)胞在臨床實踐中的使用比iPSCs等其他細(xì)胞產(chǎn)品要多，后者的臨床研究要少得多，而且主要是觀察性的。

在所有注冊的臨床試驗中，28項為早期I期，250項為I期，341項為I/II期研究，183項為II期研究，255項為II/III期研究，31項為III期研究，以及4項研究作為IV期臨床試驗（圖3，左）。

在臨床試驗狀態(tài)方面，經(jīng)過259項狀態(tài)不明的研究和204項招募，完成了300多項臨床試驗（圖3）。還有大量研究終止 (29) 或暫停 (14)，但沒有對這些決定的原因作出解釋。在所有這些注冊臨床試驗中，共有55,733名注冊參與者，其中18,215人是在中國進(jìn)行的臨床試驗招募的，其次是美國（15,411人）、韓國（2,518人）、西班牙（2,348人）和其他國家（圖4）。

甲：根據(jù)調(diào)查階段的臨床試驗餅圖分布。乙：根據(jù)研究狀態(tài)對臨床試驗進(jìn)行條形印跡。值得注意的是，大量臨床試驗缺乏進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的更新。

間充質(zhì)干細(xì)胞的移植途徑

MSC臨床試驗中使用了幾種給藥途徑（圖5A)。靜脈、皮下、腹腔注射為全身途徑，適用于發(fā)生于全身的疾病。其他管理途徑是針對更具體的疾病狀況的本地交付。

例如，表面應(yīng)用主要用于風(fēng)險最低的皮膚科領(lǐng)域。心內(nèi)注射多用于心血管疾病，關(guān)節(jié)內(nèi)注射多用于膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎。這兩種給藥方法需要精確和細(xì)心。對于大多數(shù)試驗，MSCs在病變部位給藥，除非采用全身方法。骨骼或軟骨等致密組織需要更復(fù)雜的程序。我們發(fā)現(xiàn)數(shù)百項臨床試驗使用靜脈輸液。

Lalu及其同事提供的一項系統(tǒng)評價對1000多名患者進(jìn)行了全面的薈萃分析概述，證實MSCs給藥與急性炎癥相關(guān)毒性、器官系統(tǒng)并發(fā)癥和衰竭、感染、惡性腫瘤或死亡之間沒有生物學(xué)聯(lián)系，證實靜脈給藥安全可靠。

A:決定給藥（給藥）決策的四個關(guān)鍵因素是給藥劑量、給藥頻率、給藥間隔和懸浮方法。突出顯示了這些臨床試驗針對的六種給藥途徑和器官。B:這些注冊臨床試驗針對的疾病類型概述。

還有幾種技術(shù)可以將MSC直接輸送到器官和組織的特定區(qū)域。例如，MSC的遞送已被證明可以通過在視覺控制下直接注射器注射到心室來實現(xiàn)，這通常由特定的導(dǎo)管遞送NOGA系統(tǒng)引導(dǎo)，這被證明是微創(chuàng)的。

劑量、給藥頻率、間隔和懸浮液是MSC給藥的重要參數(shù)。許多臨床試驗中報告的劑量因注射途徑而異。MSC劑量通常由患者的狀況和治療特性決定。在MSC臨床試驗中，劑量頻率、間隔和劑量差異很大。劑量通常以細(xì)胞/公斤體重來描述。目前我們無法定義確切的標(biāo)準(zhǔn)，因為有太多不同的疾病和病癥需要針對每種疾病采取特定和精確的方法和相關(guān)決策。

還記錄了劑量將從最低劑量開始，如果沒有嚴(yán)重的不良副作用，則逐漸增加。許多早期MSC試驗僅給予一劑，以實現(xiàn)簡單并降低成本。另一方面，一些慢性適應(yīng)癥如骨關(guān)節(jié)炎和慢性肝功能衰竭需要多次給藥才能確保有效治療。

單細(xì)胞懸浮液的管理是另一個必須考慮的重要方面。Henry及其同事對17名慢性缺血性心肌病患者進(jìn)行了心肌內(nèi)脂肪來源的MSCs注射，其中2名患者出現(xiàn)心力衰竭，但其原因與手術(shù)沒有直接關(guān)系。該研究沒有提供證據(jù)表明在給藥前是否對細(xì)胞進(jìn)行了過濾以確保注射的細(xì)胞處于單細(xì)胞懸浮液中。當(dāng)注射的細(xì)胞不在單細(xì)胞懸浮液中時，可能會發(fā)生血栓形成和栓塞并發(fā)癥，特別是如果它們形成細(xì)胞團(tuán)塊，這在心肌內(nèi)注射時特別危險。

靜脈注射 (iv) 是臨床治療中最常用的途徑。必須根據(jù)受傷區(qū)域、受傷器官和局部血管系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)仔細(xì)評估和選擇細(xì)胞移植的最佳方法。仔細(xì)閱讀臨床前數(shù)據(jù)非常重要，因為目前還沒有足夠的臨床試驗來比較不同途徑的療效和安全性。

總之，在選擇最佳的MSC移植劑量和給藥方法之前，有必要在臨床前研究中進(jìn)行評估，并全面評估患者的狀況、疾病進(jìn)展、治療方案和潛在的途徑風(fēng)險。

質(zhì)量控制

高質(zhì)量的MSCs對于確保臨床試驗的安全性和有效性至關(guān)重要。了解每個衍生的MSC系的分子和細(xì)胞機(jī)制，具有適當(dāng)和完整的臨床試驗文件以及所有重要因素，包括仔細(xì)選擇患者、治療方案和程序、時間、劑量、途徑，如果決定對所選的多次給藥細(xì)胞。還必須注意的是，源自自體骨髓的MSC具有高度異質(zhì)性，并且由于年齡、性別和一般健康狀況而因患者而異。

規(guī)章制度

在交付臨床使用的細(xì)胞產(chǎn)品之前，間充質(zhì)干細(xì)胞需要根據(jù)良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）進(jìn)行從實驗室到床邊的處理，這主要被稱為生物制造或生物銀行，以及生產(chǎn)高級治療藥物產(chǎn)品（ATMP）。這些過程包括使用各種協(xié)議的細(xì)胞培養(yǎng)、擴(kuò)增和生物庫，這些協(xié)議必須向主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)成功注冊，其中必須包含在臨床實踐中使用基于細(xì)胞的醫(yī)藥產(chǎn)品的批準(zhǔn)監(jiān)管綱要。

監(jiān)管內(nèi)容包括間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品的藥理學(xué)、免疫學(xué)和代謝活性；如何使用細(xì)胞在受體中的功能，間充質(zhì)干細(xì)胞是否需要體外擴(kuò)增以達(dá)到最佳劑量，以及如何考慮在給藥前對細(xì)胞進(jìn)行最小的操作。細(xì)胞基產(chǎn)品的開發(fā)與藥物管理產(chǎn)品幾乎相同，包括從非臨床到臨床研究的步驟，以及由不同授權(quán)機(jī)構(gòu)監(jiān)管的市場授權(quán)程序。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的臨床研究

基于MSC的細(xì)胞療法被廣泛應(yīng)用于多種疾病的臨床試驗中（圖5B），主要應(yīng)用于目前療法無法完全治愈的領(lǐng)域。如圖5B所示，近兩年MSC臨床試驗的數(shù)量迅速增加。

盡管這些試驗中有少數(shù)提供了已發(fā)表的結(jié)果，但可以肯定的是，間充質(zhì)干細(xì)胞療法是一種安全有效的治療方法。如圖5B所示其中，MSC治療臨床試驗數(shù)量最多的健康問題是肌肉骨骼疾病，全球共有212項試驗。其次是神經(jīng)病學(xué)和呼吸病學(xué)，臨床試驗數(shù)量分別為163個和117個。MSC臨床試驗涉及的其他醫(yī)學(xué)專業(yè)包括免疫學(xué)、心臟病學(xué)、肝病學(xué)。

有91項臨床試驗無法歸類于特定醫(yī)學(xué)專業(yè)，例如汗腺疾病和敗血癥。近年來，MSC療法一直是醫(yī)學(xué)界的熱點，尤其是在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。再生和抗炎功能是對患者的好處。在這里，我們描述了肌肉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的幾種成功的MSCs臨床結(jié)果。

肌肉骨骼疾病

一項全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，2020年全球有超過17.1億人患有肌肉骨骼疾病。基于MSC的細(xì)胞療法可以為老年人或受傷患者提供骨骼和軟骨再生。此外，MSCs的免疫調(diào)節(jié)能力可以緩解與骨退化相關(guān)的炎癥癥狀。MSC試驗治療的最常見的肌肉骨骼疾病是骨關(guān)節(jié)炎。

骨關(guān)節(jié)炎是一種伴隨炎癥和疼痛的退行性關(guān)節(jié)疾病。目前，還沒有發(fā)明出對恢復(fù)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能有明顯療效的藥物。骨關(guān)節(jié)炎的常見治療通常僅限于癥狀和疼痛控制，而不是長期治愈。因此，骨關(guān)節(jié)炎治療是基于MSC的臨床試驗中最受關(guān)注的肌肉骨骼疾病之一。

CARTISTEM 是一種MSC產(chǎn)品，由同種異體臍帶血來源的MSC和4%透明質(zhì)酸鹽水凝膠組成（NCT01041001，NCT01626677）。

作為骨關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的一種有前途的治療方法，它于2012年獲得韓國MFDS監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市。CARTISTEM應(yīng)用于病變部位，通過手術(shù)植入修復(fù)全層軟骨缺損。

Lim及其同事描述了CARTISTEMIII期多中心隨機(jī)48周臨床試驗和 2021年延長的5年臨床隨訪的結(jié)果。該臨床試驗招募了103名ICRS（國際軟骨修復(fù)協(xié)會）4級參與者——膝關(guān)節(jié)單一、有癥狀、大型、全層股骨髁或滑車軟骨缺損。由于之前報道過在類似情況下具有臨床優(yōu)勢，因此精心選擇微骨折作為主動控制。參與者按1:1的比例隨機(jī)分為兩組，包括UCB-MSC-HA組（50人）和微骨折組（53人）。主要結(jié)局是在48周關(guān)節(jié)鏡檢查時ICRS評估至少達(dá)到1級的參與者比例。97.7%的UCB-MSC-HA組達(dá)到了主要結(jié)果，而71.7%的微骨折組達(dá)到了主要結(jié)果。次要結(jié)果包括多個參數(shù)，例如組織學(xué)評估、疼痛視覺模擬量表 (VAS) 評分的變化、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC) 以及不良事件。UCB-MSC-HA組在活檢分析的組織學(xué)評估中得分更高。兩組在治療后48周時的VAS和WOMAC評分均有顯著改善。然而，這兩組之間沒有明顯差異。在5年的延長隨訪研究中，UCB-MSC-HA組保持了之前ICRS、VAS和WOMAS的積極作用。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

哺乳動物神經(jīng)元的再生潛力有限。一旦它們受損或退化，就很難恢復(fù)其功能。神經(jīng)系統(tǒng)疾病種類繁多，主要是神經(jīng)損傷和神經(jīng)退行性疾病。大腦和脊髓的創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷具有很高的致殘率和死亡率，并可能誘發(fā)認(rèn)知和行為癥狀。之前有報道稱，BM-MSC可以毫無損傷地穿過血腦屏障，遷移到損傷部位，通過產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)元再生。UC-MSCs也被證明是安全的，有益于感覺和運(yùn)動功能的恢復(fù)，并緩解與多個生物分子支架結(jié)合的神經(jīng)性疼痛。

一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、多發(fā)性硬化癥 (MS) 和肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS)，在老年人中更為常見，并且隨著預(yù)期壽命的延長，它們的患病率也在增加。臨床前和臨床試驗研究使用各種來源的 MSCs治療AD、PD、MS和AML。這些疾病的病理生理學(xué)仍在研究中，但假設(shè)這些疾病是由于衰老導(dǎo)致神經(jīng)元中異常蛋白質(zhì)聚集引起的 。

在ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中注冊了163項使用MSC治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗。雖然，許多臨床試驗已經(jīng)注冊了在AD患者中使用MSCs或MSCs-EVs產(chǎn)品（NCT01297218、NCT01696591、NCT02054208、NCT03172117、NCT03117738、NCT04228666、NCT02600130、NCT04855955），但很少有已經(jīng)正式完成并且發(fā)表了NCT01297218等成果。使用MSCs有許多挑戰(zhàn)需要解決，包括改進(jìn)預(yù)試驗和臨床試驗，例如建立有效的動物模型和精確的注射次數(shù)和遞送路線優(yōu)化。關(guān)于MSCs-EVs管理，它們的異質(zhì)性、分離和生產(chǎn)技術(shù)需要在用于人體試驗之前得到很好的建立。此外，可能需要進(jìn)一步確認(rèn)MSCs和MSCs-EVs產(chǎn)品的長期安全使用情況。

PD治療的臨床試驗有10多項（僅舉幾例：NCT02611167、NCT03684122、NCT04506073、NCT03550183），MS的治療有34項（NCT01377870、NCT01854957、NCT01730547、NCT03778333等）。但是和AD類似，很多結(jié)果都沒有發(fā)表。PD治療不是一個完全了解的過程，需要額外的研究和更長的隨訪期。

對脊髓損傷（SCI）功能的研究也表明，傳統(tǒng)使用MSCs細(xì)胞療法并沒有實質(zhì)性的有益效果，并可能導(dǎo)致各種并發(fā)癥。在臨床前和臨床研究中，研究人員已采取替代策略，使用生物相容性生物材料支架與MSC的組合來改善治療效果，以提供有益概念的證據(jù)。支架似乎能夠增加干細(xì)胞的存活機(jī)會，甚至促進(jìn)神經(jīng)重新連接。

結(jié)束語

總之，這篇綜述提供了對當(dāng)前基于MSC的臨床應(yīng)用的簡明分析。在全球范圍內(nèi)，人們對使用MSC或MSC衍生的ATMP進(jìn)行疾病緩解和/或疾病治愈療法的興趣越來越大。經(jīng)過5多年積累的研究和理解，間充質(zhì)干細(xì)胞是再生醫(yī)學(xué)中研究和應(yīng)用最多的成體干細(xì)胞之一。MSC的分離、繁殖、維護(hù)、大規(guī)模生產(chǎn)以及功能表征和鑒定的方法已經(jīng)很成熟。

目前的MSCs研究基礎(chǔ)肯定可以在轉(zhuǎn)化過程中提供關(guān)鍵指導(dǎo)，生命、計算科學(xué)和制造進(jìn)步中的新技術(shù)可以幫助深入研究，以證明未來各種嚴(yán)重疾病的有效治療方案。

參考資料：Jovic, D.、Yu, Y.、Wang, D.等。基于 MSC 的細(xì)胞療法的全球趨勢簡要概述。 干細(xì)胞 Rev and Rep 18 , 1525–1545 (2022)。https://doi.org/10.1007/s12015-022-10369-1

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