癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是異常大腦活動(dòng)導(dǎo)致多次無(wú)端癲癇發(fā)作。全世界有6000萬(wàn)人患有癲癇癥，其中美國(guó)約有230萬(wàn)人患有癲癇。顳葉癲癇 (TLE) 發(fā)生在30%的癲癇患者中，表現(xiàn)為復(fù)雜的部分性癲癇發(fā)作、海馬邊緣退化以及伴隨的神經(jīng)精神疾病。

國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟將癲癇發(fā)作分為兩類(lèi)：全身性癲癇發(fā)作和局灶性癲癇發(fā)作。全身性癲癇發(fā)作是雙側(cè)的，發(fā)作迅速，從一個(gè)部位發(fā)出，分為以下亞類(lèi)：強(qiáng)直-陣攣、失神、陣攣、強(qiáng)直、肌陣攣和失張力。局灶性癲癇發(fā)作源自一個(gè)半球，可以保留在最初的癲癇區(qū)域或轉(zhuǎn)移到其他位置。

干細(xì)胞療法多管齊下治療癲癇的神經(jīng)和神經(jīng)精神癥狀

癲癇的分類(lèi)

癲癇的診斷分為三大類(lèi)：結(jié)構(gòu)性或代謝性、遺傳性和未知來(lái)源。遺傳性癲癇是由誘發(fā)癲癇發(fā)作的基因突變直接產(chǎn)生的。結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇最終是由結(jié)構(gòu)性病變或代謝性疾病引起的。中風(fēng)或感染等損傷引起的癲癇發(fā)作是結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇的例子。

不明原因癲癇可能是由于遺傳變量或單獨(dú)的疾病引起的，但這些癲癇發(fā)作背后的根本原因尚不清楚。癲癇還表現(xiàn)出認(rèn)知和行為障礙，類(lèi)似于神經(jīng)精神疾病的癥狀。這些癥狀包括幻覺(jué)、妄想、冷漠、認(rèn)知改變、譫妄等。癲癇常見(jiàn)的其他精神疾病包括焦慮、抑郁癥和強(qiáng)迫癥。

目前治療癲癇的方法有哪些？

目前，癲癇的主要治療方法包括藥物治療和手術(shù)治療。抗癲癇藥物AED是癲癇患者的主要治療來(lái)源。AED 旨在阻斷鈉離子和其他陽(yáng)離子蛋白通道，從而減弱大腦的放電。AED還通過(guò)刺激γ-氨基丁酸 (GABA) 通道發(fā)揮作用。當(dāng)AED藥物無(wú)效時(shí)，顳葉手術(shù)切除是另一種潛在的治療方法。手術(shù)涉及切除引起癲癇發(fā)作的部分腦組織。有趣的是，AED通過(guò)抑制增強(qiáng)的神經(jīng)元放電和阻斷現(xiàn)有通路來(lái)間接解決神經(jīng)精神癥狀。利用深部腦刺激進(jìn)行癲癇治療會(huì)改變邊緣區(qū)域的神經(jīng)元放電，因此也間接改善神經(jīng)精神癥狀。盡管如此，還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以闡明針對(duì)癲癇的神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神方面的治療方法。

干細(xì)胞療法多管齊下治療癲癇的神經(jīng)和神經(jīng)精神癥狀

最近，自體干細(xì)胞移植已成為癲癇的潛在治療方法，可解決神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)精神方面的影響。干細(xì)胞療法已被探索用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)和帕金森病。干細(xì)胞療法已廣泛用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)精神疾病。

在癲癇方面具有顯著的治療潛力，旨在促進(jìn)干細(xì)胞分化為GABA能神經(jīng)元并擴(kuò)增GABA能譜系，從而有助于改善GABA缺陷的神經(jīng)元在癲癇中觀(guān)察到的放電通路。如表1所示，臨床前和臨床研究已經(jīng)探索了用于治療癲癇的各種細(xì)胞類(lèi)型，例如海馬前體細(xì)胞、NSC、GABA能前體細(xì)胞以及骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞的系統(tǒng)遞送。癲癇中的神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和中間神經(jīng)元前體可改善神經(jīng)元回路并恢復(fù)GABA能神經(jīng)元。

研究類(lèi)型（臨床前/臨床）	標(biāo)題、作者、年份	干細(xì)胞品種	重大發(fā)現(xiàn)
臨床前	間充質(zhì)干細(xì)胞保護(hù)神經(jīng)元免受谷氨酸興奮性毒性涉及減少NMDA觸發(fā)的鈣反應(yīng)和表面 GluR1,并且部分由TNF介導(dǎo),	間充質(zhì)干細(xì)胞	在體外和體內(nèi)，MSC給藥與NMDAR表達(dá)和谷氨酸誘導(dǎo)的鈣離子活性的下調(diào)相關(guān)，表明MSC可以保護(hù)神經(jīng)元免受癲癇引起的谷氨酸興奮性毒性
臨床前	Fukumura等人在癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠模型中靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞可減少癲癇發(fā)生。	間充質(zhì)干細(xì)胞	系統(tǒng)輸注的MSC遷移至鋰毛果蕓香堿大鼠的海馬，保護(hù)表達(dá) GAD67和NeuN的神經(jīng)元，從而減少癲癇發(fā)生并減輕神經(jīng)損傷。齒狀回中異常苔蘚纖維的萌芽也大幅減少
臨床前	Poppe 等人對(duì)神經(jīng)上皮干細(xì)胞進(jìn)行基因組編輯以生成具有高腺苷釋放能力的人類(lèi)神經(jīng)元。	源自人類(lèi)胚胎干細(xì)胞的 NES	設(shè)計(jì)缺乏ADK基因的NES在體外顯示腺苷產(chǎn)量顯著升高，表明這些基因工程N(yùn)ES可以作為有用的腺苷載體，減輕癲癇中的腺苷穩(wěn)態(tài)異常
臨床前	實(shí)驗(yàn)誘發(fā)癲癇發(fā)作中神經(jīng)球輸注的神經(jīng)化學(xué)特性。	神經(jīng)干細(xì)胞	在毛果蕓香堿、戊四唑和印防己毒素大鼠中，NSC靜脈注射產(chǎn)生抗氧化作用，降低谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶的水平
臨床前	癲癇持續(xù)狀態(tài)后人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的MGE細(xì)胞移植可通過(guò)突觸整合減輕慢性癲癇和合并癥。	hiPSC 衍生的 MEG 樣前體細(xì)胞	在 SE 模型中，移植的細(xì)胞迅速遷移到海馬體并分化為完全發(fā)育的抑制性中間神經(jīng)元，并分泌多種治療性神經(jīng)肽。前體移植可抑制 SRS 并改善認(rèn)知、情緒和記憶缺陷。此外，中間神經(jīng)元退化、齒狀回異常苔蘚纖維發(fā)芽以及異常神經(jīng)發(fā)生也得緩解。
臨床前	人類(lèi)多能干細(xì)胞衍生的紋狀體中間神經(jīng)元：體外和大鼠大腦中的分化和成熟。	hPSC 衍生的 MGE/CGE 樣祖細(xì)胞	hPSC衍生的MGE/CGE樣祖細(xì)胞在體外分化為完全發(fā)育的紋狀體中間神經(jīng)元，移植到新生大鼠后，祖細(xì)胞進(jìn)化為紋狀體中間神經(jīng)元的亞類(lèi)并遷移到海馬
臨床前	將神經(jīng)干細(xì)胞分化的GABA能神經(jīng)元移植到海馬可抑制毛果蕓香堿誘導(dǎo)的顳葉癲癇模型中的癲癇發(fā)作和癲癇樣放電。	NSC 和 NSC 衍生的 GABA 能神經(jīng)元	耐藥性癲癇大鼠在海馬接受NSC和NSC衍生的GABA能神經(jīng)元移植，最終導(dǎo)致腦電圖GABA能神經(jīng)元的頻率受到抑制，GABA能神經(jīng)元表現(xiàn)出強(qiáng)大的歸巢能力，比NSC更快地移動(dòng)到受傷的海馬。
臨床前	間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體作為納米治療劑，用于改善小鼠炎癥誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞改變。	間充質(zhì)干細(xì)胞	將MSC-Exo給予LPS條件下的海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞可減輕癲癇誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞的改變，因?yàn)橥饷隗w治療后SE小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和神經(jīng)炎癥減少。SE小鼠的認(rèn)知障礙得到改善，學(xué)習(xí)和記憶能力得到改善。
臨床前	鼻內(nèi)施用的人MSC衍生的細(xì)胞外囊泡普遍融入完整和癲癇持續(xù)狀態(tài)損傷前腦的神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞，	人間充質(zhì)干細(xì)胞	將從hMSC收集的EV鼻內(nèi)注射到SE大鼠中，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元摻入EV，主要發(fā)生在CA1區(qū)和內(nèi)嗅皮層，這些區(qū)域是癲癇后發(fā)生顯著神經(jīng)退行性變的區(qū)域。此外，hMSCs顯示出通過(guò)對(duì)抗神經(jīng)退行性變和提供神經(jīng)保護(hù)來(lái)改善癲癇慢性癥狀的潛力。
臨床前	人類(lèi)前腦內(nèi)皮細(xì)胞治療精神疾病，	中間神經(jīng)元移植物和心室周?chē)鷥?nèi)皮細(xì)胞	在精神疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，人腦室周?chē)鷥?nèi)皮細(xì)胞通過(guò)增強(qiáng)中間神經(jīng)元的遷移能力來(lái)增強(qiáng)中間神經(jīng)元移植物的效力。結(jié)果，動(dòng)物模型表現(xiàn)出行為障礙減輕。
臨床前	成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21 (FGF-21) 的過(guò)度表達(dá)可保護(hù)間充質(zhì)干細(xì)胞免受氧化應(yīng)激和炎癥誘導(dǎo)的 caspase依賴(lài)性細(xì)胞凋亡，	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	BM-MSC中的FGF-21過(guò)度表達(dá)可保護(hù)這些細(xì)胞免受谷氨酸興奮性毒性、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥的影響，而這些通常是由癲癇發(fā)作引起的。轉(zhuǎn)基因BM-MSC表現(xiàn)出細(xì)胞凋亡受到抑制，因?yàn)檫^(guò)氧化氫和TNF-α誘導(dǎo)的caspase通路受到抑制
臨床	用自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性癲癇患者可降低癲癇發(fā)作頻率：一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究，	間充質(zhì)干細(xì)胞	耐藥性癲癇患者可以單獨(dú)使用AED進(jìn)行治療，也可以將AED與一劑靜脈注射的自體MSC聯(lián)合治療，然后再鞘內(nèi)注射已分化為神經(jīng)細(xì)胞的自體MSC。在一年的時(shí)間里，MSC組中10名患者中有3名患者不再癲癇發(fā)作，5名接受MSC治療的患者對(duì)AED產(chǎn)生反應(yīng)，而AED組12名患者中只有2名患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作
臨床	多自體骨髓來(lái)源的CD271+間充質(zhì)干細(xì)胞移植克服了兒童耐藥性癲癇，	BMNC 和 BM-MSC	耐藥性癲癇患者接受鞘內(nèi)/靜脈注射劑量的BMNC和鞘內(nèi)劑量的 BMMSC。在兩年的隨訪(fǎng)中，受試者表現(xiàn)出神經(jīng)和認(rèn)知功能的改善以及癲癇發(fā)作頻率的減輕。干細(xì)胞治療是安全的，不會(huì)產(chǎn)生任何不良事件。
臨床	局部超選擇性動(dòng)脈內(nèi)注射自體骨髓單核細(xì)胞治療內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者的安全性和癲癇發(fā)作控制，	骨髓基質(zhì)細(xì)胞	將自體BMMC通過(guò)動(dòng)脈內(nèi)遞送至MTLE患者。在六個(gè)月的過(guò)程中，40%的患者表現(xiàn)出癲癇發(fā)作緩解，認(rèn)知能力顯著改善，記憶力評(píng)分也有所提高。移植是安全的，沒(méi)有產(chǎn)生任何副作用
臨床	自體脂肪來(lái)源的再生細(xì)胞鞘內(nèi)輸注治療自身免疫難治性癲癇：安全性和有效性評(píng)估，	ADRC	自體ADRC每三個(gè)月鞘內(nèi)注射3次給自身免疫難治性癲癇患者。在隨訪(fǎng)中，患者的認(rèn)知、社交和運(yùn)動(dòng)障礙均得到了康復(fù)。雖然一名患者的癲癇發(fā)作得到緩解，但其他受試者的癲癇發(fā)作改善程度較低或沒(méi)有明顯恢復(fù)。

此外，癲癇的神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)精神學(xué)方面也適用于干細(xì)胞的治療機(jī)制，如圖1所示。

干細(xì)胞療法通過(guò)誘導(dǎo)多種治療機(jī)制來(lái)解決這兩類(lèi)癥狀，主要是通過(guò)恢復(fù)受損部位的 GABA 能消耗和健康星形膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生。干細(xì)胞還促進(jìn)正常的海馬神經(jīng)發(fā)生并減弱氧化/炎癥活性以及谷氨酸興奮性。

這些干細(xì)胞療法已經(jīng)通過(guò)臨床和臨床前試驗(yàn)進(jìn)行了探索；然而，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究來(lái)調(diào)查這些干細(xì)胞移植的功效。本綜述探討了干細(xì)胞療法作為癲癇新療法的安全性和有效性，并研究了干細(xì)胞對(duì)癲癇神經(jīng)和神經(jīng)精神成分的治療效力的潛在機(jī)制。

干細(xì)胞治療癲癇的潛力

干細(xì)胞療法已成為治療癲癇的一種令人著迷的潛在療法，與目前的療法有很大不同。雖然抗驚厥藥物和電刺激可以解決癲癇的癥狀，但它們并不能針對(duì)最終的根源。

通過(guò)干細(xì)胞治療，可以增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。需要進(jìn)一步研究來(lái)評(píng)估NS移植物的完整性及其減弱SRS和產(chǎn)生GABA能中間神經(jīng)元的能力。目前，代表癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）的動(dòng)物模型已經(jīng)證明了干細(xì)胞療法對(duì)癲癇患者的治療潛力。干細(xì)胞已被證明有助于緩解癲癇病理、提供神經(jīng)保護(hù)、減少癲癇發(fā)作的頻率和持續(xù)時(shí)間以及改善記憶和學(xué)習(xí)缺陷。

此外，它們還具有多種治療作用，包括減少神經(jīng)元死亡、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性以及減輕神經(jīng)炎癥。然而，癲癇的神經(jīng)精神成分尚未在動(dòng)物模型中得到檢驗(yàn)。神經(jīng)精神疾病通常隨著癲癇的發(fā)展而出現(xiàn)。影響情緒的大腦區(qū)域的神經(jīng)發(fā)生可能會(huì)改善抑郁癥和其他神經(jīng)精神疾病。雖然干細(xì)胞移植可能是治療癲癇的可行選擇，但使用細(xì)胞療法治療癲癇的神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神特征還需要進(jìn)一步評(píng)估。

最近的臨床前和臨床證據(jù)支持干細(xì)胞治療癲癇神經(jīng)系統(tǒng)疾病的安全性和有效性

臨床前研究調(diào)查了干細(xì)胞替代受損星形膠質(zhì)細(xì)胞的能力，從而恢復(fù)癲癇神經(jīng)元的正常興奮水平。值得注意的是，間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的減輕癲癇引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞變化的能力。與癲癇相關(guān)的炎癥刺激的星形膠質(zhì)細(xì)胞的變化可能適合間充質(zhì)干細(xì)胞源性外泌體（MSC-Exo）治療。

在癲癇癥中，干細(xì)胞已證明能夠替代因癲癇而耗盡的GABA能神經(jīng)元，因?yàn)樗鼈兛梢苑只癁檫@些神經(jīng)元。癲癇會(huì)刺激GABA能神經(jīng)元的消耗，導(dǎo)致受影響大腦區(qū)域的抑制控制減弱。因此，GABA能細(xì)胞療法旨在恢復(fù)GABA能神經(jīng)元的缺乏，從而增強(qiáng)癲癇大腦區(qū)域的抑制性突觸調(diào)節(jié)。盡管工程化GABA生成細(xì)胞的移植物表現(xiàn)出抗癲癇特性，但由于移植物活力較低，這些治療效果是短暫的。

有趣的是，干細(xì)胞移植引起的抑制作用可能是由于錐體神經(jīng)元和最近發(fā)育的中間神經(jīng)元之間的串?dāng)_所致。為了進(jìn)一步闡明GABA能細(xì)胞療法在癲癇臨床背景下的安全性和有效性，細(xì)胞移植的慢性影響、該療法對(duì)抗耐藥性癲癇的有效性以及該療法在改善癲癇神經(jīng)精神方面的效用應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查。

神經(jīng)干細(xì)胞顯示出顯著的分化、遷移和生存能力，使其成為基于干細(xì)胞的癲癇療法的有力競(jìng)爭(zhēng)者。臨床前，神經(jīng)干細(xì)胞移植已被證明可以維持GABA能抑制性神經(jīng)元的正常水平并減弱異常的苔蘚纖維生長(zhǎng)，這兩者都有助于與癲癇相關(guān)的海馬興奮性。神經(jīng)干細(xì)胞移植在對(duì)抗癲癇發(fā)作方面表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)保護(hù)潛力，因?yàn)樯窠?jīng)干細(xì)胞移植抑制了異常神經(jīng)元放電，上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放，并減少了非典型苔蘚纖維的生長(zhǎng)。神經(jīng)干細(xì)胞的移植最終產(chǎn)生新的GABA能中間神經(jīng)元和額外的星形膠質(zhì)細(xì)胞。重要的是，膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）的表達(dá)隨著新星形膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生而上調(diào)，并且GDNF已被證明具有抗驚厥能。神經(jīng)干細(xì)胞移植有助于降低癲癇發(fā)作次數(shù)并縮短癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間。

星形膠質(zhì)細(xì)胞分化

除了GABA能神經(jīng)元分化外，干細(xì)胞還能進(jìn)化成星形膠質(zhì)細(xì)胞，這對(duì)癲癇具有治療效力，因?yàn)樾切文z質(zhì)細(xì)胞增多是癲癇病理的一個(gè)重要特征。

最近的證據(jù)表明星形膠質(zhì)細(xì)胞功能受損是癲癇發(fā)生的關(guān)鍵組成部分。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)在突觸中產(chǎn)生谷氨酸、ATP和d-絲氨酸的分泌，在維持神經(jīng)元能量穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

臨床前研究調(diào)查了干細(xì)胞替代受損星形膠質(zhì)細(xì)胞的能力，從而恢復(fù)癲癇神經(jīng)元的正常興奮水平。值得注意的是，間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的減輕癲癇引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞變化的能力。與癲癇相關(guān)的炎癥刺激的星形膠質(zhì)細(xì)胞的變化可能適合間充質(zhì)干細(xì)胞源性外泌體（MSC-Exo）治療。

神經(jīng)保護(hù)

值得注意的是，干細(xì)胞由于能夠抑制氧化損傷和谷氨酸興奮毒性而在癲癇中表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)能力。谷氨酸受體的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致陽(yáng)離子快速進(jìn)入、線(xiàn)粒體受損以及活性氧 (ROS) 積累，所有這些都會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性和最終細(xì)胞死亡。最近的大量證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞在抑制癲癇發(fā)生方面具有治療意義。

此外，神經(jīng)干細(xì)胞顯示出治療前景，因?yàn)樗鼈兙哂锌寡趸芰?，可以減輕癲癇引起的氧化損傷。NSCs可以有效對(duì)抗與癲癇相關(guān)的氧化應(yīng)激和谷氨酸興奮性毒性。將NSC靜脈注射給用毛果蕓香堿、戊四唑和印防己毒素治療的癲癇大鼠。與對(duì)照組相比，具有NSC的大鼠表現(xiàn)出谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶水平降低。

神經(jīng)發(fā)生異常

干細(xì)胞移植可以改善癲癇慢性階段出現(xiàn)的神經(jīng)變性。事實(shí)上，癲癇發(fā)作可能會(huì)產(chǎn)生異常的神經(jīng)發(fā)生，從而進(jìn)一步加速癲癇發(fā)生并加劇認(rèn)知功能。當(dāng)齒狀回中NSC大量增殖時(shí)，海馬神經(jīng)發(fā)生就會(huì)發(fā)生。由于適當(dāng)?shù)暮ｑR神經(jīng)發(fā)生對(duì)于記憶、學(xué)習(xí)和壓力反應(yīng)至關(guān)重要，因此海馬中扭曲的神經(jīng)發(fā)生可以作為基于干細(xì)胞治療癲癇神經(jīng)和神經(jīng)精神成分的治療靶標(biāo)。癲癇患者的海馬神經(jīng)發(fā)生發(fā)生了顯著的有害變化。

干細(xì)胞治療癲癇的臨床試驗(yàn)

臨床上，干細(xì)胞治療癲癇患者的安全性和有效性已得到研究?；加蠱TLE的成年人接受動(dòng)脈內(nèi)自體骨髓單核細(xì)胞 (BMMC) 注射，并在6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行評(píng)估。觀(guān)察期結(jié)束時(shí)，40%的受試者不再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。此外，記憶力得分也大幅提升。重要的是，干細(xì)胞移植是安全的，沒(méi)有出現(xiàn)任何不良事件。

在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，通過(guò)吸脂術(shù)對(duì)自身免疫性難治性癲癇患者進(jìn)行鞘內(nèi)注射自體脂肪源性再生細(xì)胞（ADRC）。他們每三個(gè)月接受三次治療。患者表現(xiàn)出認(rèn)知恢復(fù)，如學(xué)業(yè)、社交和運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)改善。一名受試者的癲癇發(fā)作完全消失，但其他患者的癲癇發(fā)作減輕程度較低或根本沒(méi)有改善。盡管 ADRC 具有明顯的安全性，但其功效必須在癲癇的背景下進(jìn)一步探討。

此外，一項(xiàng)針對(duì)兒科患者的臨床試驗(yàn)研究了自體骨髓干細(xì)胞移植在改善耐藥性癲癇 (DRE) 方面的有效性。每三個(gè)月，受試者接受鞘內(nèi)或靜脈注射劑量的骨髓有核細(xì)胞 (BMNC) 以及鞘內(nèi)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMMSC) 。兩年后，該治療被證明是安全的，沒(méi)有發(fā)生任何不良事件，并顯示出積極的結(jié)果，改善了神經(jīng)功能并降低了癲癇發(fā)作的頻率。事實(shí)上，最近的臨床試驗(yàn)顯示出令人鼓舞的結(jié)果；然而，有必要對(duì)干細(xì)胞療法在改善癲癇的神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)精神方面的安全性和有效性進(jìn)行進(jìn)一步的臨床前研究，以確定最佳劑量、時(shí)機(jī)和給藥方法。

干細(xì)胞在減輕癲癇神經(jīng)精神合并癥方面的功效

調(diào)節(jié)腺苷穩(wěn)態(tài)

除了解決癲癇引起的神經(jīng)缺陷外，干細(xì)胞還顯示出改善癲癇神經(jīng)精神方面的潛力。癲癇以及抑郁癥和精神分裂癥都表現(xiàn)出突變的腺苷穩(wěn)態(tài)，這可能作為細(xì)胞療法的治療靶點(diǎn)。癲癇事件中能量代謝的增強(qiáng)表現(xiàn)為腺苷水平的顯著升高。事實(shí)上，星形膠質(zhì)細(xì)胞和腺苷激酶（ADK）在調(diào)節(jié)大腦腺苷穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。

杏仁核在癲癇中的作用及對(duì)神經(jīng)精神并發(fā)癥的影響

有趣的是，針對(duì)杏仁核的靶向干細(xì)胞治療可能是癲癇的有效治療策略。事實(shí)上，耐藥性病變和非病變TLE患者經(jīng)常表現(xiàn)出杏仁核增大 (AE)。42名患者中，33名出現(xiàn)AE，其中11名患者還出現(xiàn)海馬增大 (HE)。在一項(xiàng)針對(duì)患有神經(jīng)精神并發(fā)癥（例如精神病、抑郁、易怒）的TLE患者的案例研究中，前顳葉切除術(shù)和杏仁核海馬切除術(shù)導(dǎo)致癲癇發(fā)作頻率降低和神經(jīng)精神表現(xiàn)改善。

由于干細(xì)胞具有分化為GABA能神經(jīng)元的能力，杏仁核的靶向細(xì)胞治療可能成為治療癲癇及其神經(jīng)精神合并癥的有效治療策略。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

顯然，在癲癇和神經(jīng)精神疾病中觀(guān)察到神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（例如 BDNF 和 GDNF）表達(dá)的改變，并且這些因子的異常表達(dá)可能適合干細(xì)胞治療。

谷氨酸興奮毒性

谷氨酸興奮毒性與癲癇以及精神分裂癥和強(qiáng)迫癥 (OCD) 等神經(jīng)精神疾病有關(guān)。谷氨酸在調(diào)節(jié)紋狀體細(xì)胞遷移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

因此，探索有效減輕癲癇神經(jīng)和神經(jīng)精神癥狀的其他療法對(duì)于改善癲癇患者的生活至關(guān)重要。干細(xì)胞具有減輕谷氨酸興奮毒性的能力，從而顯示出降低癲癇發(fā)作頻率和治療可能伴隨癲癇的強(qiáng)迫癥的潛力。

結(jié)論

在目前的情況下，癲癇癥影響著全世界數(shù)百萬(wàn)人，其破壞性的腦部影響只能通過(guò)有限的治療選擇來(lái)調(diào)節(jié)，但無(wú)法完全消除。雖然可以通過(guò)使用AED和手術(shù)切除來(lái)治療癥狀，但癲癇的神經(jīng)精神方面通常被忽視。事實(shí)上，自體干細(xì)胞移植已成為癲癇的潛在治療方法。神經(jīng)干細(xì)胞移植、間充質(zhì)干細(xì)胞和中間神經(jīng)元前體細(xì)胞對(duì)癲癇的治療功效已在臨床前和一些臨床試驗(yàn)中得到探索。

這些干細(xì)胞表現(xiàn)出改善異常神經(jīng)元回路和恢復(fù)耗盡的GABA能抑制性神經(jīng)元的能力，以及針對(duì)谷氨酸興奮性毒性和氧化應(yīng)激發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。干細(xì)胞療法還可以通過(guò)維持腺苷穩(wěn)態(tài)、針對(duì)杏仁核中的GABA能神經(jīng)元損失、釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和抑制谷氨酸興奮毒性來(lái)有效減輕癲癇的神經(jīng)精神合并癥。

盡管如此，有必要對(duì)干細(xì)胞治療在臨床相關(guān)癲癇模型中的安全性和有效性進(jìn)行進(jìn)一步的臨床前研究，結(jié)合神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)精神學(xué)方面的研究。在將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)之前，必須確定最佳的干細(xì)胞劑量、輸送方法和移植時(shí)機(jī)。

參考資料：Sadanandan N, Saft M, Gonzales-Portillo B, Borlongan CV. Multipronged Attack of Stem Cell Therapy in Treating the Neurological and Neuropsychiatric Symptoms of Epilepsy. Frontiers in Pharmacology. 2021 ;12:596287. DOI: 10.3389/fphar.2021.596287. PMID: 33815100; PMCID: PMC8010689.

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