干細胞療法是將特定類型的細胞移植到人體以治療或預防疾病。了解干細胞療法的基礎知識，以及仍在研究中的潛在益處、挑戰和風險。

細胞療法丨干細胞療法的基礎知識概述

干細胞療法：基本概述

細胞治療是繼小分子化學藥、大分子蛋白藥后的第三次藥物革命，已在一些疑難雜癥的治療和緩解上嶄露頭角并擔當起越來越重要的作用。

干細胞

干細胞(Stem Cells)是一類具有自我更新和多向分化潛能的細胞群體，主要來源于臍帶血、骨髓、外周血、胚胎及牙髓等，可以進一步分化成為多種類型的細胞，構成機體各種復雜的組織和器官。

干細胞特征

1、干細胞具有自我更新復制的潛能

干細胞能自我復制，以維持干細胞在體內的數量，一旦生理需要，這些干細胞就可被調動分化成不同的細胞。

2、干細胞具有多向分化潛能

干細胞可分化成不同的細胞，這一過程受體內外環境的調控額影響，干細胞在相應的組織器官環境中，具有分化為該組織器官的潛能。

3、干細胞具有旁分泌作用

通過旁分泌效，干細胞可向外界微環境分泌各種生物因子，促進組織再生，對臨近細胞產生生物學作用。干細胞旁分泌物包含外泌體、外囊泡和其他可溶性細胞因子。

4、干細胞的歸巢效應

干細胞在體內多種因素的作用下，能定向趨向性遷移至靶向組織(損傷組織器官)，并定居存活在靶組織的過程。正是由于歸巢效應的存在，才使我們能體外補充干細胞進行疾病治療。

干細胞分類

干細胞的潛能(potency)是指它們分化成不同類型細胞的能力。根據分化潛能的的強弱，可分為全能干細胞、多能干細胞、專能干細胞、寡能干細胞、單能干細胞。根據不同的來源，干細胞家族可分為成體干細胞(ASCs)、胚胎干細胞(ESCs)和誘導多能干細胞(iPSCs)。

1、成體干細胞(ASCs)

成體干細胞(AdultStem Cells，ASCs)是存在于人與哺乳動物的組織與器官中，具有自我更新、高度增殖和分化潛能的、正常的細胞群體。在生理或適當的誘導條件下，可被激活分化出組成該器官組織的各種細胞類型，替代生理性衰亡細胞在組織受損時起代償性增生作用，維持機體的正常結構和功能。如造血干細胞(血液干細胞)、間充質干細胞、神經干細胞、上皮干細胞、皮膚干細胞、牙髓干細胞等。

【優點】

• 有可能對這些細胞進行反式分化和重編程；
• 不太可能發生移植排斥；
• 已成功用于各種臨床應用。

【缺點】

• 仍不確定分化潛能，目前被認為是專能或單能的；
• 不能在培養基中長時間生長；
• 通常每個組織中的數量非常少，使得難以獲取和純化；
• 目前，沒有可用于培養大量干細胞的技術。

【倫理考量】沒有提出重大的倫理問題。

2、胚胎干細胞(ESCs)

胚胎干細胞(embryonic stem cells, ESCs)是指從囊胚期的內細胞團中分離出來的，能在體外培養、具有發育全能性的干細胞。1998年胚胎干細胞研究之父詹姆斯·湯姆森(James Thomson)，首次報道了人類胚胎干細胞系(hESCs)的建立。由于它們具有多能性——可以分化為體內所有細胞類型，被認為是再生醫學的理想細胞來源。由此引發了科學家們對胚胎干細胞多能性和分化潛能的深入研究。

【優點】

• 可以在培養基中保持和生長1年或更長時間；
• ESC是多能細胞，可以分化成大多數細胞類型；
• 通過研究ESC，可以了解更多關于發育過程的知識。

【缺點】

• 生產ESC系的過程效率低下；
• 不確定是否會發生移植排斥；
• 基于ESC的療法在很大程度上是新的，需要開展更多的研究和測試；
• 如果直接使用ESC未分化培養物進行組織移植，它們有可能導致腫瘤(畸胎瘤)或癌癥發生。

【倫理考量】

• 為了獲得內細胞團，胚胎被破壞；
• 女性捐贈者被同意的風險。

3、誘導多能干細胞(iPSCs)

【優點】

• 豐富的供體體細胞來源；
• 可以避免與供體/受體移植的組織相容性問題；
• 對藥物開發和發育研究非常有用；
• 從“重新編程”過程中獲得的信息可用于體內治療，以重新編程受損或患病的細胞/組織。

【缺點】

• 由于分化組織不確定，確保再現性和維持性的方法是不確定的；
• 目前，病毒被用來引入胚胎基因，并在小鼠研究中被證明會導致癌癥。

【倫理考量】如果暴露在合適的條件下，iPSC有可能成為胚胎。

干細胞療法的工作原理

干細胞療法是將一種或多種特定細胞類型移植到人體以治療或預防疾病。許多細胞類型都有可能被改造并用于治療。用細胞療法治療的常見疾病包括血液和骨髓癌、淋巴系統癌、漿細胞疾病以及其他影響人體產生健康細胞能力的疾病。

用于細胞治療的細胞來源有兩個地方：  

• 自體細胞療法是指從患者自身體內采集細胞。細胞被取出，在體外進行改造，然后將處理過的細胞送回體內。與使用捐贈細胞相比，使用患者自身的細胞不太可能引起免疫反應，但并不總是可行的選擇。要記住的一個有用提示是，“auto”表示自身。
• 同種異體細胞療法是指所用的細胞來自患者以外的人，例如健康且相容（或匹配）的捐贈者。記住這一點的一個有用提示是“allo”的意思是其他。

在接受細胞療法之前，患者可能需要進行一項稱為“調理”的預處理，以降低免疫系統的活性，從而提高治療成功率。調理通常是一種化療，對身體的傷害極大。重要的是，醫療專業人員必須徹底解釋治療過程的所有方面，以確保患者充分理解。

基因修飾細胞療法（或體外基因療法）是基因療法和細胞療法的結合。它首先從體內移除患者自身的細胞。然后通過添加基因的工作副本或修改/編輯受影響的非功能性基因來治療某些細胞類型。理想情況下，當將基因修飾回輸給患者時，身體將繼續產生經過修飾的成熟細胞。

CAR-T細胞療法只是其中一個例子，但其他獲批的治療方法包括使用慢病毒修飾的細胞，用于治療諸如重癥聯合免疫缺陷癥 (SCID) 和異染性腦白質營養不良癥 (MLD) 等疾病。

干細胞療法發展歷程

從 1968 年，造血干細胞被應用于第一例骨髓移植手術開始，干細胞醫療技術應用便開始快速發展。經歷了1998年和1999年，到2006年后，干細胞逐步成為了生物醫學領域的一大熱點，無數國內外的科學家爭先恐后地在醫學各個領域研究干細胞的生理機制和應用前景。

1968年，造血干細胞被應用于第一例骨髓移植手術開始，干細胞醫療技術應用開始快速發展。

1998年，美國科學家發現了可以分離、在體外培養的人類胚胎干細胞(ES)，但倫理問題一度受到質疑。

1999年，干細胞療法因其光明治療前景被 Science 列為當年十大科學成就之首。

2006年，日本京都大學教授山中伸彌首次通過基因技術得到了誘導性多能干細胞(iPSC)，有望避開倫理問題，并獲得了諾貝爾獎。

2008年，美國科學家宣布在不傷害胚胎的前提下成功獲取胚胎干細胞。

2009年，山中伸彌(Shinya Yamanaka)發現Oct3/4是最重要非整合型附著體載體方法獲得的iPSC，提供了一種避免病毒載體和原癌基因 c-Myc 導致癌變的思路。

同年，我國高紹榮博士帶領團隊，在《Cell Stem Cell》雜志上發表文章，首次證明了：通過四倍體囊胚注射可以獲得完全由iPS細胞來源的小鼠。這是ips細胞具有類似于胚胎干細胞的真正多能性的里程碑事件。

2012年，諾貝爾生理學或醫學獎在瑞典斯德哥爾摩揭曉，英國科學家約翰·戈登和日本科學家山中伸彌(Shinya Yamanaka)因“發現成熟細胞可被重新編程為多功能能干細胞”而得獲“諾貝爾生理學或醫學獎”。

2014年，日本完成世界首例iPSC細胞移植手術，用于治療老年黃斑變性。

2015年，神經再生膠原支架結合間充質干細胞治療脊髓損傷進入臨床研究。

2017年，Kim等發現機械牽張刺激成功使體細胞重編程為iIPSCs。

同年，美國國立人類基因組研究所，證實 iPSCs 的多數突變來自親代成纖維細胞中罕見遺傳突變，證實細胞重編程過程不會增加遺傳突變發生的概率。

2 個月后，北京大學與美國 Salk 生物學研究所首次構建出潛能擴展的多能干細胞，獲得的細胞同時具有胚內和胚外組織發育的潛能。該研究既提供了胚胎研究的新工具，也為再生醫學的發展奠定了基礎。Scripps 研究所的科研人員開發出一種利用抗體誘導成體細胞重編程為多能干細胞的新方法，避免了轉錄因子引入的潛在風險。

2019年，Gandhi 等人發現人纖維蛋白原在 iPSCs 二維和三維分化上效率提高了 37%。Gagliano 等人使用微流體技術成功地使數百個細胞同時重編程，該技術與傳統標準多孔培養條件相比，原料成本降低約100 倍。

2022年，北京大學生命科學學院、北大-清華生命聯合中心鄧宏魁研究團隊在首次在國際上報道了使用化學小分子誘導人成體細胞轉變為多能干細胞的突破性成果。

2022年7月，同濟大學高紹榮課題組在Protein & Cell雜志在線發表論文，揭示由擴展多能干細胞(EPS)構建的類胚胎發育缺陷原因并利用EPS產生的雙胚層結構結合四倍體滋養外胚層細胞獲得可育小鼠。

2023年1月9日，北京大學鄧宏魁研究組、中國醫學科學院/北京協和醫學院彭小忠研究組在Nature Metabolism 期刊發表論文，開發了一個全新的胰島移植策略，有效支持人多能干細胞分化的胰島細胞在體內存活、功能成熟以及功能長期維持，解決干細胞治療糖尿病的關鍵難題。

干細胞療法政策趨勢

從2015年開始，國家各部委相繼出臺了一系列支持干細胞技術研發與轉化的政策及技術指導文件，旨在推動干細胞技術研發及臨床轉化。從國家頒發的新政匯總，幫助大家從政策層面了解干細胞行業發展趨勢。

2015年12月，國家衛生計生委和食品藥品監管總局發布《關于開展干細胞臨床研究機構備案工作的通知》，要求加快干細胞臨床研究機構備案工作，確保符合條件的醫療機構規范地開展干細胞臨床研究，促進干細胞臨床研究健康發展。

2016年10月，國務院發布《“健康中國2030”規劃綱要》，提到發展干細胞與再生醫學等醫學首沿技術。

2016年11月，國務院發布《“十三五”國家戰略性新興產業發|規范干細胞與再生領域法律法規和標準體系，持續深化干細胞展規劃的通知》，規范干細胞與再生領域法律法規和標準體系，持續深化干細胞與再生技術臨床應用。

2016年12月，國家發改委發布《“十三五”生物產業發展規劃》，首次提出建立個體化免疫細胞治療技術應用示范中心，并具體提出發展干細胞、嵌合抗原受體I細胞免疫療法(CAR-T)）等生物治療產品，建設干細胞等生物產業標準物質庫。

2017年5月，國家六部委發布《“十三五”健康產業科技創新專項，深入開展干細胞與疾病發生等方面的應用研究和轉化開發，加快臨床應用。

2018年1月，國家知識產權局發布《知識產權重點支持產業目錄(2018年本)》，產業目錄附件中明確將干細胞與再生醫學劃為國家重點發展和亟需知識產權支持的重點產業之一。

2018年11月，國務院發布《關于支持自由貿易試驗區深化改革創新若干措施的通知》，明確支持干細胞臨床試點工作：自貿試驗區內醫療機構可根據自身的技術能力。按照有關規定開展干細胞臨床前沿醫療技術研究項日。

2019年6月，科技部、財政部：《關于發布國家科技資源共享服務平臺優化調整名單的通知》，批準建設國家干細胞資源庫和國家干細胞轉化資源庫。

2019年9月，國家21個部門發布《促進健康產業高質量發展行動綱要(2019-2022年)》，支持前沿技術和產品研發應用，加快干細胞與再生醫學、醫學大致據分析等關鍵技術研究和轉化。

2019年10月，國家衛健委和藥監局發布《關于做好2019年干細胞臨床研究監督管理工作的通知》，自2019年起干細胞臨床研究機構與項目備案將實行動態管理。(首次明確干細胞的“雙軌制”各案刮度)

2020年是中國干細胞行業跨越式發展的一年，國家助推干細胞等重點領域發展，為干細胞的臨床應用轉化構筑起了更多可能。

2020年1月，科技部、發展改革委、教育部、中科院、自然科學基金委發布《加強“從0到1”基礎研究工作方案》，在重大專項和重點研發計劃中突出支持基礎研究重點領域原創方向，持續支持量子科學、腦科學、干細胞、合成生物學重點領域，加強應用數學和交叉研究,搶占前沿科學研究制高點。

2020年3月，科技部發布《“干細胞及轉化研究”試點專項2020年項目申報指南》，2020年,國撥總經費2.40億元。

2020年7月，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則(征求意見稿)》。

本指導原則的內容適用于按照藥品管理相關法規進行研發和注冊申報的細胞免疫治療產品，旨在為該類產品開展臨床試驗的總體規劃、設計、實施和試驗數據分析等方面提供必要的技術指導，以減少受試者參加臨床試驗的風險，并規范對細胞免疫治療產品的安全性和有效性的評價方法。

2020年8月，CDE發布《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則(征求意見)》，以期為藥品研發注冊中請人及開展藥物臨床試驗的研究者提供更具針對性的建議和指南。

2020年9月，國家衛健委發布《關于推動我國細胞產業高質量發展果的提案》，將根據干細胞臨床研究項目實施進展情況。基于臨床研究結果，前瞻性研究提出臨床應用轉化的有關政策建議。同時積極落實臨床研究項目備案綠色通道制度，強化對干細胞臨床研究機構開展干細胞臨床研究項目的輔導和指導，共同推進細胞產業發展。

2020年9月，國務院《關于印發北京、湖南、安徽自由貿易試驗區總體方案及浙江自由貿易試驗區擴展區域方案的通知》，明確自貿區內可開展跨境遠程醫療等臨床醫學研究，區內醫療機構可根據自身技術能力，按照有關規定開展干細胞臨床前沿醫療技術研究項目。支持開展免疫細胞、干細胞等臨床前沿醫療技術研究項目。

2020年9月，CDE發布《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則(征求意見稿)》，以推動細胞治療行業進一步規范化發展。社會公益事業的投入，為臨沂發展貢獻力量。

2021年，國家各部委持續推動干細胞產業發展，相繼出臺了多項舉措，支持干細胞產業發展。

2021年2月，國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)組織制定了《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則(試行)》，為指導我國免疫細胞治療產品研發，提供可參考的技術標準。

2021年2月，國家衛生健康委在官網上發布了《對十三屆全國人大三次會議第4371號建議的答復》。

答復函中明確提出：我委一直鼓勵和支持干細胞、免疫細胞等研究、轉化和產業發展。干細胞、免疫細胞等細胞制劑具有明顯的藥品屬性。國家藥品監管部門已經為相關制劑通過藥品審批制定配套政策，審批后可以迅速廣泛應用，既有利于保障醫療質量安全，又有利于產業化、高質量發展。

2021年2月，國家衛健委在官網上發布了《對十三屆全國人大三次會議第7606號建議的答復》。答復函中明確提出：下一步，國務院即將出臺《生物醫學新技術臨床研究和轉化應用管理條例》，干細胞技術臨床研究和轉化應用將依據該條例的有關規定進行管理。

2021年5月，科技部發布《干細胞研究與器官修復”重點專項2021年度項目申報指南》，撥款5億元用于干細胞科研，部署5項重點任務，擬支持17個項目。

2021年5月，國務院辦公廳發布《關于全面加強藥品監管能力建設的實施意見》。

意見明確提出：重點支持中藥、生物制品(疫苗)、基因藥物、細胞藥物、人工智能醫療器械、醫療器械新材料、化妝品新原料等領域的監管科學研究，加快新產品研發上市。

2021年8月，CDE發布《人源性干細脆產品藥學研究與評價|技術指導原則(征求意見稿)》，規范和引導人源性干細胞產品的藥學研究。

2021年9月，國家藥品監督管理局藥品評審中心(CDE)在充分調研的基礎上起草了《嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)產品申報上市臨床風險管理計劃技術指導原則(征求意見稿)》，為嵌合抗原受體T細胞治療產品的研發進展和陸續申報上市，促進企業及早發現此類產品的風險，提供有效的風險最小措施，以及為產品安全性風險可控等提供指導。

2021年10月，國家藥監局決定自2021年10月至2022年10月，再次在全國范圍內組織開展化妝品“線上凈網線下清源”專項行動，清理整治標簽違法宣稱的化妝品：包括標簽內容與注冊或備案資料不一致、虛假或引人誤解、明示暗示醫療作用，以及違法宣稱藥妝、干細胞、刷酸、醫學護膚品等。

2021年12月，國家發改委和商務部聯合發文禁止外商投資“人體干細胞、基因診斷與治療技術開發和應用”。

2022年，政策紅利持續加持，國家層面持續出臺相關政策推進細胞治療。

2022年1月，為貫徹實施《中華人民共和國藥品管理法》，國家藥監局組織起草了《藥品生產質量管理規范-細胞治療產品附錄(征求意見稿)》，面向社會公開征求意見。

附錄所述的細胞治療產品是指人源的活細胞產品，包括經過或未經過基因修飾的細胞，如自體或異體的免疫細胞、干細胞、組織細胞或細胞系等產品，不包括輸血用的血液成分、已有規定的移植用造血干細胞、生殖相關細胞，以及由細胞組成的組織、器官類產品等。

2022年2月，國家科技部發布關于對國家重點研發計劃“干細胞研究與器官修復”等5個重點專項2022年度項目申報指南征求意見的通知。

指南圍繞“干細胞命運調控及機理”、“干細胞與器官的發生與衰老”、“器官的原位再生與機理”、“復雜器官制造與功能重塑”和“基于干細胞的疾病模型”等五大任務。涵蓋熱點包括：類器官、器官芯片，外囊泡(外泌體)、干細胞與器官抗衰老、器官原位再生、干細胞和生物材料。

2022年3月，為貫徹落實好《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》，確保各項規定落地落實，進一步提高我國人類遺傳資源管理效能。國家科技部研究起草了《人類遺傳資源管理條例實施細則(征求意見稿)》，向社會公開征求意見。

2022年9月，第三屆中國干細胞與再生醫學協同創新平臺大會暨標準發布會在北京召開，此次會議發布由我國牽頭，日本、德國、意大利、英國、美國等多國專家參與制定的干細胞國際標準ISO 24603，以及另1項國家標準和7項團體標準，將為干細胞領域科技創新及相關行業發展提供有力支撐。

2022年10月，CDE發布關于公開征求《基因治療血友病臨床試驗設計技術指導原則(征求意見稿)》意見的通知。

2022年10月31日，國家藥監局核查中心正式發布《細胞治療產品生產質量管理指南(試行)》。

細胞療法的潛力、挑戰和風險

潛力

• 治愈致命疾病的希望。細胞和基因療法可以幫助治療治療選擇有限的疾病。如果不進行治療，許多此類遺傳性疾病將導致嚴重殘疾或過早死亡。早期研究表明，細胞和基因療法有助于減緩或完全阻止這些疾病。細胞和基因療法使設計針對體內數千個基因的治療方法成為可能。

挑戰

• 匹配的供體。與人體器官移植類似，存在免疫障礙，要求捐獻造血干細胞的人和接受造血干細胞的人仔細“匹配”，以避免因免疫系統不匹配而出現危及生命的并發癥。由于缺乏招募、多樣性和可用性，許多人可能永遠找不到匹配的人。
• 需要準確性。?細胞和基因療法需要確保經過改造的細胞在正確的時間到達正確的組織、正確的水平。這意味著需要進行大量研究來尋找最佳的細胞材料輸送方式。?
• 免疫抑制。化療和其他調理方案通常在細胞治療之前實施，以防止免疫反應。用于抑制個人免疫系統的藥物會增加感染風險，并且對身體造成很大傷害。

風險

• 知情同意。在參加臨床試驗或接受細胞療法治療之前，研究團隊成員應與患者和/或護理人員一起審查任何潛在風險和益處。重要的是，參加臨床試驗的患者應了解他們在研究過程中的權利，并知道會發生什么。
• 免疫反應。移植物抗宿主病 (GVHD) 是一種綜合征，當移植的HSC（移植物）中的免疫細胞將接受者/宿主的細胞/組織識別為外來物并引發免疫反應，導致多種宿主組織遭到破壞時，就會發生這種綜合征。
• 器官毒性。在CAR-T治療期間，免疫系統細胞受到刺激并釋放稱為細胞因子的化學信使。過多的細胞因子會導致發燒、呼吸困難并可能危及生命。在細胞因子釋放綜合征的情況下，患者可能需要抗細胞因子治療。

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