銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，其特征是白色鱗屑和界限清楚的紅斑。銀屑病的患病率因國家而異，可以發(fā)生在任何年齡，這意味著種族、環(huán)境因素和遺傳背景都在其發(fā)病中發(fā)揮作用。

根據(jù)世界銀屑病日聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，全球有1.25億人和整個社區(qū)的2%–3%患有銀屑病。生物治療的引入徹底改變了中度至重度銀屑病的治療。然而，這些現(xiàn)代療法在目前的形式下都不能完全治愈，而且令人擔憂的是，少數(shù)但越來越多的重度銀屑病患者對目前可用的治療反應(yīng)不佳。

干細胞療法需要使用來自供體（同種異體）或受影響個體（自體）的體細胞來治療潛在疾病。造血干細胞 (HSCs) 誘導(dǎo)的多能干細胞、間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 和調(diào)節(jié)性T細胞 (Tregs) 是體細胞的例子，這些體細胞已經(jīng)用于或有望作為干細胞治療銀屑病。心血管疾病、結(jié)締組織疾病和癌癥是干細胞治療在全球范圍內(nèi)的三大應(yīng)用領(lǐng)域，臨床研究和商業(yè)化進展迅速。在主要關(guān)注肌肉骨骼疾病、系統(tǒng)性硬化癥和多發(fā)性硬化癥的研究之后，造血干細胞移植 (HSCT) 在銀屑病的“轉(zhuǎn)移”和“治愈”方面引起了人們的關(guān)注。然而，關(guān)于造血干細胞移植治療銀屑病的假設(shè)檢驗研究很少。

干細胞療法作為治療銀屑病的潛在選擇

2022年5月27日，沙特德國醫(yī)院在國際期刊《ANAIS BRASILEIROS DE DERMATOLOGIA》上發(fā)布了一篇《干細胞療法是治療牛皮癬的潛在選擇》的研究結(jié)果。

因此，似乎有理由也有動力研究干細胞療法在銀屑病中的應(yīng)用，尤其是在對常規(guī)治療無反應(yīng)的個體中。本綜述討論了銀屑病的流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷和干細胞治療。

干細胞療法作為治療銀屑病的潛在選擇

調(diào)節(jié)性T細胞：Tregs通過調(diào)節(jié)其他免疫細胞對內(nèi)源性環(huán)境和抗原的反應(yīng)來調(diào)節(jié)或抑制其他免疫細胞，從而有助于避免自身免疫和慢性炎癥。這些功能是通過抑制性細胞因子（如IL-10）、代謝干擾、樹突狀細胞成熟或功能的改變、淋巴細胞激活基因3與MHCII 類分子的結(jié)合以及細胞溶解（通過顆粒酶A/B和穿孔素）來實現(xiàn)的)。

許多銀屑病治療方法似乎可以提高Tregs的數(shù)量及其在銀屑病患者中的表現(xiàn)。

Treg譜系的穩(wěn)定性和功能取決于表觀遺傳編程。組蛋白脫乙酰酶 (HDAC-1) 在牛皮癬患者的組織中表達。已發(fā)現(xiàn)抑制HDAC蛋白的曲古抑菌素A可將Treg轉(zhuǎn)變?yōu)镮L-17表型。這一發(fā)現(xiàn)表明，HDAC抑制劑也可能有益于治療銀屑病。通過重置 Th17/Treg比率和減少炎癥T細胞亞群的數(shù)量，基于Treg的細胞療法可能具有干擾銀屑病發(fā)病機制的能力，盡管它們成本高且危害大。

間充質(zhì)干細胞：MSC是一種在間充質(zhì)來源的組織中發(fā)現(xiàn)的多能細胞，負責組織再生。MSCs在銀屑病發(fā)病機制中的作用顯示在圖2。

根據(jù)最近的一項研究，來自銀屑病患者皮膚的MSCs表現(xiàn)出低分化能力、低免疫調(diào)節(jié)功能和高HLA-I表達水平。在銀屑病皮膚中，淋巴細胞的抑制作用似乎受損，這可能是因為真皮間充質(zhì)干細胞異常，導(dǎo)致通過環(huán)狀RNA異常分泌細胞因子。此外，銀屑病斑塊中的間充質(zhì)干細胞已被證明可以刺激角質(zhì)形成細胞的生長，從而導(dǎo)致表皮增厚。

幾項研究報告說，MSC在確定生物療法對角質(zhì)形成細胞和T細胞的多效性方面起著重要作用。根據(jù)Campanati等人的說法，TNF-α抑制劑會影響皮膚間充質(zhì)干細胞，這些細胞最有可能與銀屑病有關(guān)。最近的幾項研究調(diào)查了使用MSC作為銀屑病的可能治療選擇（表格1)。

間充質(zhì)干細胞在免疫調(diào)節(jié)方面在先天性和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮作用。大多數(shù)關(guān)于在銀屑病中使用間充質(zhì)干細胞的有利證據(jù)來自I期或II期研究。迄今為止，沒有明顯的毒性。然而，需要更廣泛的對照試驗來確定這種治療策略的療效和長期安全性。盡管在臨床環(huán)境中對間充質(zhì)干細胞的知識和經(jīng)驗越來越多，但迄今為止報告的試驗之間的細胞劑量和恒定性存在差異，并且尚未確定最佳方案。

造血干細胞：HSCT對淋巴瘤和白血病以及其他自身免疫性疾病（包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥）患者的有利影響促使對銀屑病患者進行HSCT的研究。在過去25年中，30多名接受骨髓移植 (BMT) 的患者的銀屑病緩解期得到延長。然而，少數(shù)患者在接受同種異體BMT或從患有銀屑病的供體輸血后患上了銀屑病證明自體HSCT后銀屑病緩解的研究詳情見表2。

根據(jù)牛皮癬的發(fā)病機制，T細胞可以在輸血后引起變化的發(fā)展，但外周T細胞的壽命相對較短。在接受同種異體（而不是自體）HSCT的患者中，銀屑病的改善已有記錄，這表明造血干細胞可能是該病的主要原因。

Mori等人描述了一名有10年銀屑病病史的54歲男性患者的病例，該患者因骨髓增生異常綜合征接受了同種異體骨髓移植治療，并在之前使用白消安和環(huán)磷酰胺進行了清髓，并獲得了銀屑病的完全緩解，這在整個8個月的隨訪中保持不變。該報告的作者強調(diào)需要在同種異體BMT和免疫抑制藥物治療期間消除自身反應(yīng)性細胞以維持緩解。

干細胞治療銀屑病的優(yōu)勢

發(fā)現(xiàn)干細胞療法作為難治性銀屑病的可行替代療法是偶然的。Eedy等人描述了一名35歲的男子，他從他未受影響的兄弟那里接受同種異體HSC來治療急性髓單核細胞白血病，并治愈了嚴重、頑固的牛皮癬。移植五年后，接受者仍然沒有銀屑病。

陳等使用咪喹莫特小鼠模型和輸注人臍帶間充質(zhì)干細胞探索臍帶間充質(zhì)干細胞治療銀屑病的作用機制；這種MSC顯著降低了牛皮癬的嚴重程度。漿細胞樣樹突狀細胞產(chǎn)生的I型干擾素較少是該反應(yīng)的一個重要特征。

目前，MSC在銀屑病患者的臨床應(yīng)用報道僅有4篇文獻，包括6個病例。

2016年，中國學(xué)者報告采用靜脈輸注臍帶來源MSC治療2例尋常型銀屑病，皮損改善明顯至完全消失，隨訪4~5年未見復(fù)發(fā)；菲律賓學(xué)者采用靜脈輸注自體脂肪來源MSC治療1例關(guān)節(jié)型銀屑病和1例尋常型銀屑病，皮損改善，但最終復(fù)發(fā)加重；

2018年，美國學(xué)者采用靜脈輸注脂肪來源的血管基質(zhì)組分（包括MSC成分）治療1例尋常型銀屑病，皮損明顯改善且隨訪1年無復(fù)發(fā)；

2019年，印度學(xué)者外用異體脂肪來源MSC治療1例男性頭皮尋常型銀屑病患者，皮損改善明顯，隨訪6個月無復(fù)發(fā)。

2020年，美國學(xué)者聯(lián)合中國臺灣學(xué)者使用具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用的同種異體牙齦MSCs進行五次輸注，以治療一名患有嚴重斑塊狀銀屑病的19歲男子，該病對全身治療方案無效。患者的牛皮癬在第六次輸注后消失，三年后仍未出現(xiàn)牛皮癬。

結(jié)論

銀屑病是一種炎癥性皮膚病，與多種嚴重影響生活質(zhì)量的合并癥有關(guān)。干細胞的應(yīng)用為開發(fā)一種新的、安全的、有效的銀屑病患者治療方法帶來了希望。間充質(zhì)干細胞形式的細胞療法可能為銀屑病提供一種有吸引力且更安全的選擇。盡管仍需要更多數(shù)據(jù)，未來間充質(zhì)干細胞是一種很有前途的治療銀屑病療法。

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參考資料：Naik PP. Stem cell therapy as a potential treatment option for psoriasis. An Bras Dermatol. 2022 Jul-Aug;97(4):471-477. doi: 10.1016/j.abd.2021.10.002. Epub 2022 May 27. PMID: 35637050; PMCID: PMC9263669.