導語：間充質干細胞（MSCs）來源廣泛，具有多向分化能力，在免疫調節、造血、組織修復等過程中發揮重要作用。細胞微環境通常指細胞間基質、其他細胞、細胞因子和體液成分，也是細胞相互作用的場所。本文將討論微環境中間充質干細胞分化特點及其微環境的特點。

本文將介紹間充質干細胞是如何分化的以及間充質干細胞與微環境有什么聯系和作用。

間充質干細胞是如何分化的？與微環境有什么聯系和作用？

2022年8月20日，山西白求恩醫院攜手美國波士頓哈佛醫學院布萊根婦女醫院在國際期刊《Stem cell research and treatment》上發布了一篇《間充質干細胞及其微環境》。

本文將討論MSCs及其微環境的特點，以及MSCs與疾病中微環境的相互作用。

間充質干細胞是如何分化的

成骨分化

生理條件下，微環境可以支持間充質干細胞并決定其命運。在小鼠口腔組織中，Runx2 ⁺微環境細胞位于頸環的外側邊緣。這些細胞通過IGF-2信號維持門牙間充質組織的穩定性。Runx2基因可以編碼轉錄因子，這些轉錄因子在骨和門牙的早期發育中非常重要。

研究發現，Runx2在門牙近端區域的Gli1 ⁺細胞亞群中表達，Runx2的缺失會損害小鼠門牙的生長速度。當小鼠牙髓間充質干細胞分化為成牙本質細胞和牙髓細胞時，Runx2 ⁺微環境細胞的位置沒有發生變化。

IGF1 是骨基質中含量最豐富的生長因子之一，可通過 mTOR 通路促進骨髓間充質干細胞的成骨分化。此外，雌激素可與其 α 和/或 β 受體結合，通過激活 p38 MAPKs/NF-κB 和 BMPs/WNT/β-catenin 信號通路誘導骨髓間充質干細胞的成骨分化。

軟骨發生分化

間充質干細胞分化為軟骨細胞需要各種啟動子和抑制劑。微環境含有可溶性細胞因子、附近細胞、周圍基質和物理刺激，所有這些都在決定間充質干細胞的細胞命運和軟骨形成分化中起著至關重要的作用。例如，最低水平的 Wnt 信號活性是間充質干細胞軟骨形成所必需的。軟骨形成需要該通路的輕度激活，因為 Wnt 信號的過度表達會對軟骨形成分化產生有害影響。

此外，TGFβ 是骨髓微環境中最豐富的生長因子，主要來源于骨基質降解和活化的 T 細胞。它通過 SMAD 或 p38 通路穩定 SOX9，促進骨髓間充質干細胞軟骨形成。 IL-6 可通過激活 ERK1/2 削弱 MSCs 產生軟骨細胞的能力，并使它們處于未分化狀態 。

微環境與間充質干細胞的聯系

微環境和間充質干細胞老化

衰老微環境對間充質干細胞的功能有不利影響。它通過衰老相關分泌表型 (SASP)、源自衰老細胞的細胞外囊泡和細胞與細胞之間的接觸影響間充質干細胞。

衰老細胞可以分泌生物活性因子。這些因子包括促炎細胞因子、趨化因子、生長調節劑、蛋白酶，這些因子被稱為 SASP。至于 SASP，它包含許多與衰老相關的元素。這些元素影響間充質干細胞的功能，包括增殖、克隆形成、分化、免疫特性、端粒酶活性、細胞遷移和粘附。

例如，SASP 可以創建主要由 NF-κB 信號傳導介導的慢性炎癥微環境，從而導致 間充質干細胞功能障礙和異常重塑。作為一種趨化因子，與衰老相關的胰島素樣生長因子結合蛋白 4 和 7 可直接誘導間充質干細胞中的衰老表型。

與衰老相關的細胞外囊泡分泌增加可誘導鄰近細胞衰老。隨著年齡的增長，衰老細胞衍生的 microRNA-183-5p 可誘導間充質干細胞衰老。隨著年齡的增長，細胞外囊泡中的超長鏈 C24:1 神經酰胺會增加，這些囊泡可誘導間充質干細胞衰老。

缺氧微環境和間充質干細胞

缺氧微環境在保持未分化 間充質干細胞表型方面起著至關重要的作用。它有助于間充質干細胞保持靜止狀態并具有必要的自我更新率。此外，缺氧誘導因子 (HIF) 充當缺氧微環境的分子調節器，以控制間充質干細胞的分化和存活。

骨髓間充質干細胞常處于缺氧微環境中，缺氧在誘導成骨分化、增加趨化遷移中起重要作用。對于臍帶間充質干細胞，缺氧微環境通過HIF-1促進其增殖，骨髓間充質干細胞的耗氧率降低約3倍。與常氧條件下的間充質干細胞相比，間充質干細胞的分化較少。在缺氧微環境中，間充質干細胞的細胞核較大且復雜性較低，核仁較豐富，核/胞質指數較高，而細胞大小與常氧條件下的間充質干細胞相似。

缺氧微環境也能調節人牙齦間充質干細胞的免疫反應。Fas-FasL通路介導多種細胞凋亡。IL-10將細胞因子轉化為抗炎介質。在人牙齦MSCs中，12～24小時2%缺氧處理可增加IL-10的產生和FasL的表達。FasL的較高表達水平增強了對外周血單核細胞增殖的抑制作用。

缺氧預處理是優化間充質干細胞再生和治療潛力的理想方法。然而，如果氧濃度過低或缺氧時間過長，骨髓間充質干細胞的功能可能會喪失。此外，缺氧培養的牙齦MSCs干細胞相關基因NANOG和神經營養因子VEGF和IGF1的表達增加。

對于脂肪組織來源的間充質干細胞，缺氧可增強其再生潛能，且不會影響其免疫調節作用。此外，5% O ₂可顯著增強脂肪組織來源的間充質干細胞的肌腱分化，并激活其 VEGF 表達。此外，HIF1α 表達增加，從而增加 COL2A1 和聚集蛋白聚糖表達。

不同氧濃度對脂肪組織來源的間充質干細胞有不同的影響。2% O ₂ 可增加其增殖、活力、可溶性因子分泌，且腫瘤發生和遺傳不穩定性風險較低。研究發現，在不同氧濃度下，脂肪組織來源的 MSCs 的三系分化潛能不同。研究發現，1% O ₂和 1.5% O ₂可維持脂肪組織來源的間充質干細胞的脂肪形成、成骨和軟骨形成分化。研究發現，2% O ₂和 5% O ₂可增加其軟骨形成，同時減少其脂肪形成和成骨。

間充質干細胞與疾病微環境的相互作用

腫瘤微環境與間充質干細胞的相互作用

在腫瘤微環境中，與正常間充質干細胞相比，癌癥相關間充質干細胞分化為癌相關成纖維細胞的能力更強 。癌相關成纖維細胞的促腫瘤發生功能包括增強腫瘤細胞侵襲、通過 Hedgehog 信號增強上皮-間質轉化、促進遷移和轉移以及增強化療耐藥性

腫瘤細胞可以分泌可溶性因子促進間充質干細胞遷移到腫瘤部位。聚集在腫瘤細胞附近的間充質干細胞分化為更成熟的間充質干細胞，然后這些MSCs的表型和基因表達發生變化。間充質干細胞被募集到腫瘤微環境后，可以增強腫瘤細胞的轉移潛能。此外，這些間充質干細胞通過分泌VEGF促進腫瘤部位新血管的形成。

類風濕性關節炎中炎癥微環境與間充質干細胞的相互作用

從類風濕關節炎患者中提取的間充質干細胞在體外具有顯著的免疫抑制作用，例如抑制 T 淋巴細胞。然而，類風濕關節炎的關節微環境降低了間充質干細胞調節免疫反應的效率。類風濕關節炎炎癥微環境中的滑膜間充質干細胞可通過 TLR2 和 TLR4 誘導巨噬細胞轉化為促炎表型。間充質干細胞可通過 IL-6、TSG-6、COX-2/PGE2 等多種機制抑制單核細胞向樹突狀細胞分化。

椎間盤退變中微環境與間充質干細胞的相互作用

移植的間充質干細胞能夠刺激細胞外基質蛋白的生成，將退變的椎間盤恢復到正常狀態，這些蛋白構成了核髓細胞（通常位于髓核內的軟骨細胞樣圓形細胞）。間充質干細胞能夠分化為核髓細胞樣表型。

肺纖維化中微環境與間充質干細胞的相互作用

在肺纖維化過程中，Gli1 ⁺ 間充質干細胞通過上調 Hh 信號抑制氣道祖細胞微環境中 BMP 的激活。在纖維修復過程中，近端支氣管/氣道上皮細胞可能在遠端肺中出現異位，其特征是 KRT5 ⁺基底細胞沿纖維瘢痕排列在肺泡上形成含氣囊 。化生 KRT5 ⁺細胞的存在與疾病嚴重程度增加和生存率降低有關。

結論

間充質干細胞與微環境雖各具特色，但在使用的身體部位和功能上卻息息相關。間充質干細胞通過不同方式影響其微環境，如免疫調節、造血支持和組織再生。微環境也調節間充質干細胞的分化、增殖和功能。在病理微環境中，間充質干細胞可能會加重或緩解病情。

此外，改變微環境可能會對間充質干細胞治療和疾病進展產生好或壞的影響。隨著對其功能、組成、部位在相關病理過程中變化的進一步研究，疾病發生、發展的機制將更加清晰，并產生更多的創新治療方法。

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