1型糖尿病給世界衛生系統帶來了越來越大的負擔。胰島素治療是1型糖尿病的金標準治療，但它具有侵入性且復雜。盡管已發現通過胰島素治療嚴格控制血糖可降低明顯腎病和嚴重視網膜病變的風險，但糖尿病患者在發病20-30年后仍觀察到明顯的并發癥。這突出了對補充治療進行管理的必要性。

根據國際兒科和青少年糖尿病協會（ISPAD）2018年臨床實踐共識指南，胰島素依賴型糖尿病的現有的治療方法如下：谷氨酸脫羧酶（GAD）-明礬疫苗、免疫調節療法、抗胸腺細胞球蛋白（ ATG)、粒細胞集落刺激因子 (GCSF) 和干細胞移植 (SCT) 。

干細胞移植（SCT）為治療自身免疫性疾病鋪平了道路。而1型糖尿病作為自身免疫性疾中的一種，因此我們通過臨床試驗探究干細胞移植治療1型糖尿病的安全性及有效性如何，更深的了解干細胞移植技術對改善一型糖尿病的影響。

間充質干細胞與造血干細胞治療1型糖尿病的安全性及有效性如何？

在這項研究中，根據Cochrane干預評價的方法學期望 (MECIR)，通過對干預研究的系統評價，評估了造血干細胞和間充質干細胞治療1型糖尿病的安全性和有效性。

方法：在PROSPERO中注冊本系統評價和薈萃分析后，根據Cochrane臨床試驗評估指南進行搜索，以找到研究SCT對T1DM影響的合格臨床試驗（基于ADA?診斷標準）來自PubMed、Web of science、Scopus等，以及2000年1月1日至2019年9月31日的臨床試驗注冊。使用MeSH和EM-tree術語設計了搜索策略。

主要結果：包括胰島素總日劑量 (TDD) (U/kg) 水平的變化，

次要結果：包括HbA1c、c肽和調整后的HbA1c水平的變化。QCochrane檢驗和I2進行統計以評估初級臨床試驗中的異質性及其嚴重程度。

結果

共檢索到9452篇研究，最終納入35篇論文進行數據提取，如表所示1并在“參考文獻”部分引用（圖1）。除5名及以下患者的案例研究外，所有介入性研究均被納入系統評價。因此，符合條件的薈萃分析研究的樣本量從8到112不等；總共對754名受試者進行了薈萃分析（655名病例和99名對照）。參與者的年齡范圍為1.5至60歲。

研究人員將符合條件的研究根據移植的干細胞類型分為三組。

符合條件的論文在兩個主要部分進行了評估：安全性和有效性。

干細胞移植治療1型糖尿病的安全性

據報道，所有6項間充質干細胞移植臨床試驗均未發生不良事件。還提到了移植HSC和MSC的合格臨床試驗沒有明顯的不良事件。

造血干細胞移植的試驗中報告了副作用。其中7項臨床試驗未發現任何副作用，但在14項臨床試驗中，報告了突出的不良事件，其中，脫發、惡心和嘔吐是最常見的副作用，總結在圖3中。

安全性評估：在隨訪期內，記錄并評估了不良反應的發生，結果兩組均無急性或慢性副作用。

干細胞移植治療1型糖尿病的臨床療效

大多數符合條件的論文是單臂臨床試驗；因此，薈萃分析分兩步進行。首先，對由對照組（隨機或非隨機）組成的7項符合條件的臨床試驗進行了薈萃分析。結果顯示，在干預后12個月，干細胞移植對降低胰島素TDD和c-肽有相當大的影響，同時比較了SMD作為干預組和對照組之間的效應大小。雖然HbA1c降低了，但其降低并不顯著（表3）。

在第二步的薈萃分析中，研究了27篇符合條件的論文，其中7篇為案例研究。如表所示3結果表明，在3、6和12個月的隨訪中，降低胰島素TTD、HbA1c水平、c肽增加和干細胞移植有關。

有趣的是，在移植后3至12個月內，干細胞移植對大多數提到的參數中的糖尿病的影響越來越大，同時將SMD與效果大小進行比較。調整后的HbA1c增加至SCT后6個月，然后在接下來的6個月略有下降。這些趨勢都沒有統計學意義。

對655名T1DM患者進行了SCT。總共有173名 (26.4%) 患者經歷了無胰島素期（從1到80個月），449名 (68.5%) 的參與者表現出胰島素的TDD降低。在根據移植的干細胞類型對研究進行分類后，還檢查了SCT的功效。

發表偏倚使用漏斗圖和Begg和Egger回歸檢驗對總SCT薈萃分析的森林圖進行評估（表3）。發表偏倚分析顯示存在顯著偏倚，結果如圖3所示。

根據結果進行了比較，包括胰島素TDD、HbA1c、C肽和調整后的HbA1c。

接下來分別闡述間充質干細胞、造血干細胞、間充質干細胞與造血干細胞聯合治療1型糖尿病的療效。

間充質干細胞移植治療1型糖尿病的功效

六項納入的研究調查了MSC移植。他們總共調查了74名糖尿病患者，其中24人在對照組中。這些患者大多數通過外周靜脈注射接受MSCs，而1例患者使用背側胰動脈，2例患者選擇肝穿刺作為給藥途徑。納斯利等人。間隔3個月注射2次，因此省略了第二次干預，并納入了隨訪3個月后第一次注射的效果。胰島素注射是 MSC治療亞組參與者接受的唯一標準治療。

總共有5名（10%）患者經歷了無胰島素期（從1到24個月），23 名（46%）的參與者表現出胰島素的TDD降低。亞組薈萃分析顯示間充質干細胞治療1型糖尿病有效。

造血干細胞移植治療1型糖尿病的功效

在納入的研究中，有21項進行了HSC治療。在這些研究中，491名患者接受了HSC移植，并將他們的結果與75名對照參與者進行了比較。基于自體或同種異體的HSC移植以兩種主要方法進行。

在第二組臨床試驗中，給予異體胎肝來源的HSC。本組未進行任何調理。

在這兩種方法中，除了12名接受胰腺循環細胞的參與者外，HSC都被注射到外周靜脈中。所有參與者都接受了他們的每日胰島素以及必要時的干預措施。

168名 (34.2%) 患者（從1到80個月）經歷了無胰島素期，其中 332名 (67.6%) 僅顯示胰島素TDD有所降低。亞組薈萃分析表明，造血干細胞移植治療可能與β細胞功能的改善有關。

HSC治療在移植后3至12個月內對大多數提到的參數產生了越來越大的影響，同時將SMD與效應大小進行比較，但這些趨勢均無統計學意義（表5）。調整后的HbA1c增加至SCT后6個月；然后，它在接下來的6個月內下降。

間充質干細胞和造血干細胞聯合移植治療1型糖尿病的療效

在8項符合條件的研究中，造血干細胞和間充質干細胞在114名糖尿病患者中共同移植。蔡等人通過背胰動脈在42名患者中移植自體外周血造血干細胞和臍帶間充質干細胞。在其他試驗中，進行了NMA調節，并通過門靜脈系統將HSC與脂肪組織MSC一起移植到49名患者中。

沒有一名患者經歷過無胰島素期，92名（80.7%）的參與者表現出胰島素的TDD降低。亞組薈萃分析表明，聯合干細胞移植在某些1型糖尿病參數中是有效的。

將SMD與效應量進行比較表明，造血干細胞和間充質干細胞的共同給藥顯著改善了每日胰島素需求（SMD：- 0.586，95% CI：- 1.204/- 0.509，I?2：0%），HbA1c（SMD：- 0.736， 95%CI：- 1.107/- 0.365，I?2：0%），調整HbA1c（SMD：- 2.041，95% CI：- 2.648/- 1.434，I?2：38.4%）和c-肽（SMD：1.917 , 95% CI: 0.192/3.641,?I?2?: 92.5%) 隨訪第3個月, 而其效果在移植后3~12個月呈增長趨勢(表6）。

聯合SCT與移植后3至12個月內提到的大多數參數具有增強的直接關系，同時將SMD與效應大小進行比較。c-肽水平只增加至6個月；然后，在接下來的6個月的隨訪中有所下降。從移植的第3個月到第12個月，調整后的HbA1c顯著改善（P值：0.044）。有趣的是，除了c肽的薈萃分析外，在聯合SCT亞組中觀察到最小異質性 (0%)。因此，我們不能依賴MSC和HSC聯合移植后的c肽變化作為有力的結果。

討論

根據這項薈萃分析的結果，間充質干細胞、造血干細胞及其共同移植能夠改善1型糖尿病。在接受MSCs移植的50名患者中，5名患者經歷了無胰島素期，23名參與者的胰島素TDD降低。在這些患者中未觀察到不良反應。在491名患者中進行了HSC與NMA調節相結合。168名患者經歷了無胰島素期，其中332名患者的胰島素TDD有所降低。

與使用NMA調節的造血干細胞移植相比，造血干細胞和間充質干細胞的共同移植沒有明顯的副作用。在114例與HSC和MSC共同移植的患者中，沒有人經歷過胰島素釋放期，但其中92例觀察到胰島素的TDD降低。

結論：本綜述研究的結果顯示，173名 (26.5%) 糖尿病患者經歷了無胰島素期（1至80個月），445名 (68%) 患者在干細胞移植后顯示胰島素TDD降低。

造血干細胞 (HSC) 與間充質干細胞 (MSC) 移植的組合與TDD的改善顯著相關，HbA1c，調整HbA1c和c-肽隨訪第3個月，而其相關性在移植后3至12個月呈增長趨勢。

隨著對干細胞治療疾病機理的深入研究，干細胞療法大大提高了治療1型糖尿病的預期，具有療效顯著、效果持久和安全性高等特點，可擺脫每日用藥、每日多次用藥和長期用藥給患者帶來的不便和痛苦，以及長期用藥帶來的各種不良反應。預計在不久的將來，這項科技成果將給更多糖尿病患者康復帶來新的希望。

參考資料：Madani S, Amanzadi M, Aghayan HR, Setudeh A, Rezaei N, Rouhifard M, Larijani B. Investigating the safety and efficacy of hematopoietic and mesenchymal stem cell transplantation for treatment of T1DM: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2022 May 2;11(1):82. doi: 10.1186/s13643-022-01950-3. PMID: 35501872; PMCID: PMC9059401.

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