神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如卒中、阿爾茨海默病）的病理進(jìn)程與神經(jīng)發(fā)生障礙密切相關(guān)，其中神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）在腦室-腦室下區(qū)（V-SVZ）和海馬齒狀回顆粒下區(qū)（SGZ）的功能失調(diào)導(dǎo)致神經(jīng)元再生受損，進(jìn)而引發(fā)認(rèn)知衰退與神經(jīng)功能缺失。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）雖因其定向遷移與多向分化潛能成為再生醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)神經(jīng)發(fā)生治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病：機(jī)制與轉(zhuǎn)化前景

近日，國(guó)際權(quán)威期刊雜志《神經(jīng)學(xué)前沿》發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細(xì)胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療作用：從科學(xué)計(jì)量學(xué)研究到深入綜述”[1]。

該綜述研究旨在采用Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)作為數(shù)據(jù)源。來(lái)分析理解神經(jīng)發(fā)生的諸多過(guò)程和機(jī)制，以及間充質(zhì)干細(xì)胞作為影響神經(jīng)發(fā)生的病理事件的積極貢獻(xiàn)者所發(fā)揮的作用。

結(jié)果表明：間充質(zhì)干細(xì)胞治療卒中主要體現(xiàn)在三個(gè)方面：神經(jīng)環(huán)路重建、線(xiàn)粒體移植和細(xì)胞外囊泡移植。間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病主要體現(xiàn)在抑制神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞改變、β淀粉樣蛋白清除、自噬功能恢復(fù)和血腦屏障（BBB）功能修復(fù)五個(gè)方面。

最后，我們對(duì)MSCs的未來(lái)研究進(jìn)行了展望。

神經(jīng)發(fā)生的核心機(jī)制與治療意義

神經(jīng)發(fā)生是神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）在大腦兩個(gè)特定區(qū)域——腦室-腦室下區(qū)（V-SVZ）和海馬齒狀回顆粒下區(qū)（SGZ）——生成全新功能神經(jīng)元的關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程。該機(jī)制不僅介導(dǎo)神經(jīng)元可塑性、維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）穩(wěn)態(tài)，還支撐認(rèn)知功能。當(dāng)此過(guò)程受阻時(shí)，將引發(fā)腦功能損傷并導(dǎo)致亨廷頓病（HD）、帕金森病（PD）等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及抑郁癥、精神分裂癥等精神障礙。

鑒于細(xì)胞治療在促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生方面的顯著潛力，其已成為理想干預(yù)策略。其中間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）作為生物醫(yī)學(xué)研究最常用的干細(xì)胞類(lèi)型，具有向損傷及炎癥部位定向遷移的特性，但關(guān)于MSC調(diào)控神經(jīng)發(fā)生的系統(tǒng)綜述尚屬空白。

科學(xué)計(jì)量學(xué)的創(chuàng)新應(yīng)用

為全面解析神經(jīng)發(fā)生的多重機(jī)制及MSC在病理事件中作為活性參與者對(duì)神經(jīng)發(fā)生的影響，本研究采用科學(xué)計(jì)量學(xué)方法系統(tǒng)分析相關(guān)文獻(xiàn)。該學(xué)科通過(guò)統(tǒng)計(jì)與數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)趨勢(shì)、量化數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)并開(kāi)展回顧性研究，其融合統(tǒng)計(jì)學(xué)、數(shù)學(xué)與文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的跨學(xué)科特性，能精準(zhǔn)定位領(lǐng)域研究焦點(diǎn)并指引未來(lái)方向。基于此，我們運(yùn)用科學(xué)計(jì)量學(xué)深入探究間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)發(fā)生中的核心作用機(jī)制。

方法：搜索是在Web of Science核心集合數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行的，搜索截止到2024年4月30日，標(biāo)題為“間充質(zhì)干細(xì)胞”，主題為“神經(jīng)發(fā)生”。論文流程圖如圖1所示。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用結(jié)果

截至2024年4月30日，從Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到407篇關(guān)于MSCs促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生治療作用的文獻(xiàn)，平均每篇文獻(xiàn)被引用35.14次。

第一篇關(guān)于MSCs促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生治療作用的文章發(fā)表于2008年，該文主要探討了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與Rett綜合征的凋亡（圖2a）。

（a）按年份劃分的出版物數(shù)量。（b）按國(guó)家或地區(qū)劃分的出版物數(shù)量。（c）國(guó)家或地區(qū)的合作關(guān)系。（d）按期刊劃分的出版物數(shù)量。

大部分文章發(fā)表于2015年和2020年，其中被引用次數(shù)最多的年份為2015年。目前，MSCs促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生治療作用領(lǐng)域的研究正在不斷深入。

國(guó)家/地區(qū)分布與協(xié)作網(wǎng)絡(luò)

本研究涵蓋46個(gè)國(guó)家/地區(qū)的學(xué)術(shù)成果，中國(guó)以最高發(fā)文量領(lǐng)先，其次為美國(guó)、韓國(guó)、伊朗、中國(guó)臺(tái)灣、印度、日本、以色列和德國(guó)（圖2b）。國(guó)家合作網(wǎng)絡(luò)圖譜（圖2c）清晰呈現(xiàn)了國(guó)際科研合作的緊密關(guān)聯(lián)，反映該領(lǐng)域的全球化研究態(tài)勢(shì)。

期刊載文特征與高影響力文獻(xiàn)

200種期刊刊載了全部相關(guān)文獻(xiàn)，載文量前十期刊如圖2d所示。其中《International Journal of Molecular Sciences》相關(guān)性最高，《Stem Cell Research & Therapy》發(fā)文量居次，重要期刊還包括《Cell Transplantation》《Neural Regeneration Research》等。MSCs促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生治療作用的被引頻次前10篇論文如表1所示。

榜首研究報(bào)道了自體MSCs靜脈移植治療缺血性卒中的長(zhǎng)期療效；次位文獻(xiàn)揭示MSCs對(duì)大鼠腦缺血后血管生成與神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控作用，另有研究闡明MSCs在帕金森病及腦創(chuàng)傷中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。表2所列高被引參考文獻(xiàn)為本領(lǐng)域奠基性成果，為后續(xù)研究提供重要導(dǎo)向。

關(guān)鍵詞爆發(fā)特征與機(jī)制聚焦

關(guān)鍵詞爆發(fā)分析（圖3a）顯示：細(xì)胞外囊泡（強(qiáng)度6.05，2018-2024）、藥物遞送（強(qiáng)度3.8，2019-2024）、炎癥（強(qiáng)度3.37，2013-2024）為近十年研究熱點(diǎn)，多巴胺能神經(jīng)元（2011-2017）與祖細(xì)胞（2008-2012）則代表早期焦點(diǎn)。這表明MSCs調(diào)控神經(jīng)發(fā)生的機(jī)制研究集中于炎癥應(yīng)答與氧化應(yīng)激通路，尤其關(guān)注其對(duì)祖細(xì)胞分化的影響。

關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)與疾病關(guān)聯(lián)

共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜（圖3b）將關(guān)鍵詞聚類(lèi)為彩色簇群，”認(rèn)知”作為跨簇核心節(jié)點(diǎn)，提示MSCs可能通過(guò)神經(jīng)發(fā)生影響認(rèn)知功能。中樞疾病關(guān)鍵詞簇顯示：卒中、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病及阿爾茨海默病構(gòu)成核心研究疾病譜。基于此，我們專(zhuān)項(xiàng)檢索MSCs通過(guò)神經(jīng)發(fā)生治療中樞疾病的文獻(xiàn)，最終在407篇納入文章中確認(rèn)卒中與阿爾茨海默病相關(guān)研究占比最高。

間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)發(fā)生中的作用機(jī)制

MSCs因其極佳的可及性、體內(nèi)增殖能力和獨(dú)特的免疫原性，成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域極具吸引力的候選對(duì)象。此外，這些多能細(xì)胞還表現(xiàn)出卓越的環(huán)境適應(yīng)性和分泌能力。MSCs遷移和吸收至不同組織的能力備受關(guān)注。我們的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究闡明了MSCs參與治療AD和中風(fēng)的過(guò)程。圖4展示了MSCs在治療中風(fēng)和阿爾茨海默病中的機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)

中風(fēng)是一種嚴(yán)重的腦血管疾病，因腦血流中斷而引起，導(dǎo)致神經(jīng)功能和認(rèn)知功能障礙。中風(fēng)可促進(jìn)NSC增殖，并促使新形成的神經(jīng)母細(xì)胞從SVZ遷移到缺血邊界周?chē)鷧^(qū)域。此外，中風(fēng)還會(huì)促進(jìn)這些神經(jīng)母細(xì)胞轉(zhuǎn)化為完全發(fā)育的神經(jīng)元。

研究結(jié)果表明，促進(jìn)腦神經(jīng)發(fā)生可作為缺血性腦損傷患者康復(fù)治療的潛在目標(biāo)。最近的研究表明，注射MSCs可減輕缺血后腦梗死的程度，促進(jìn)腦功能恢復(fù)。然而，中風(fēng)后身體自身產(chǎn)生的新神經(jīng)元的數(shù)量和替換能力有限。

神經(jīng)回路重建機(jī)制：MSCs雖可在體外分化為神經(jīng)細(xì)胞，但移植后產(chǎn)生的神經(jīng)元標(biāo)志物陽(yáng)性細(xì)胞缺乏成熟形態(tài)與電壓門(mén)控離子通道，表明神經(jīng)直接替代并非主要治療機(jī)制。值得注意的是，MSCs通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮作用：

• ①促進(jìn)SVZ/SGZ區(qū)神經(jīng)祖細(xì)胞向梗死區(qū)遷移并提升其存活率，Song等證實(shí)MSC治療組小鼠梗死周?chē)べ|(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)電活動(dòng)顯著增強(qiáng)；
• ②上調(diào)SDF-1和多聚唾液酸化酶引導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞定向遷移；
• ③抑制膠質(zhì)瘢痕形成：降低Nogo-A表達(dá)及星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性，同時(shí)增加GAP-43表達(dá)并減少軸突生長(zhǎng)抑制蛋白；
• ④刺激髓鞘再生：提升少突膠質(zhì)祖細(xì)胞數(shù)量及髓鞘堿性蛋白水平。

線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)移機(jī)制：MSCs通過(guò)隧道納米管（TNT）向受損細(xì)胞轉(zhuǎn)移健康線(xiàn)粒體。

• 轉(zhuǎn)移路徑：缺氧條件下與內(nèi)皮細(xì)胞形成TNT結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)功能性線(xiàn)粒體單向遷移；
• 體內(nèi)驗(yàn)證：移植至梗死區(qū)的MSCs成功將線(xiàn)粒體遞送至微血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管新生并改善神經(jīng)功能，該過(guò)程可被TNT抑制劑阻斷；
• 調(diào)控關(guān)鍵：神經(jīng)元氧化損傷觸發(fā)Miro1蛋白（Rho-GTPase線(xiàn)粒體變體）上調(diào)，其過(guò)表達(dá)使MSCs線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)運(yùn)效率提升1.4倍，移植過(guò)表達(dá)Miro1的MSCs顯著改善大鼠神經(jīng)元功能。該機(jī)制依賴(lài)細(xì)胞直接接觸，跨膜分離則效果喪失。

細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)機(jī)制：MSCs分泌的納米級(jí)膜結(jié)構(gòu)囊泡（MSC-EVs）攜帶生物活性物質(zhì)：

• 功能修復(fù)：靜脈注射EVs提升軸突/突觸蛋白密度，改善運(yùn)動(dòng)功能并降低神經(jīng)損傷評(píng)分；
• 免疫調(diào)節(jié)：抑制M1型小膠質(zhì)細(xì)胞活化，促進(jìn)抗炎因子TGF-β/IL-10釋放；

microRNA核心作用：miR-184/miR-210劑量依賴(lài)性促進(jìn)血管生成與神經(jīng)發(fā)生；

miR-455-3p通過(guò)靶向PDCD7減輕神經(jīng)元損傷；miR-126過(guò)表達(dá)EVs使神經(jīng)/血管新生標(biāo)記物陽(yáng)性細(xì)胞增加2.3倍。

間接修復(fù)：miR-133b修飾的EVs激活星形膠質(zhì)細(xì)胞旁分泌，顯著促進(jìn)軸突生長(zhǎng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞與阿爾茨海默病

AD的特征是β淀粉樣肽沉積增加和NFT中過(guò)度磷酸化的tau聚集。然而，臨床癥狀隨腦損傷區(qū)域而異。典型的臨床癥狀包括情景記憶和執(zhí)行功能的進(jìn)行性衰退。

最近，MSCs因其遷移和促進(jìn)損傷修復(fù)的能力而作為可能的細(xì)胞治療工具引起了廣泛關(guān)注。MSCs通過(guò)釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和調(diào)節(jié)血管生成的蛋白質(zhì)來(lái)促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)和新血管形成。接下來(lái)，我們總結(jié)MSCs在A(yíng)D治療中的作用。

神經(jīng)保護(hù)與多重作用機(jī)制

抑制神經(jīng)炎癥：MSCs通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化（M1促炎型→M2抗炎型），降低促炎因子（如IL-1β、TNF-α），同時(shí)提升抗炎因子（如IL-10、TGF-β）水平。

例如：移植人臍帶血MSCs的AD模型小鼠中，小膠質(zhì)細(xì)胞活性降低40%，炎性物質(zhì)釋放減少；經(jīng)鼻給藥的MSCs使AD大鼠海馬區(qū)炎癥因子下降逾60%。

清除Aβ病理沉積

• 酶激活途徑：MSCs分泌的刺鼠相關(guān)肽可提升蛋白酶體活性3倍，加速Aβ降解；
• 增強(qiáng)自噬：通過(guò)上調(diào)LC3-II和Beclin-1蛋白表達(dá)，促進(jìn)自噬溶酶體清除Aβ，效率提升2.8倍；
• 抑制Tau毒性：MSCs降低tau蛋白磷酸化水平60%，減少神經(jīng)纖維纏結(jié)。

修復(fù)血腦屏障（BBB）與血管新生

• MSCs分化為內(nèi)皮細(xì)胞，修復(fù)滲漏的BBB，提升血管密度1.8倍；
• 分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），改善腦血流灌注，如臨床試驗(yàn)中血清sTIE2水平下降49%，提示血管穩(wěn)定性增強(qiáng)。

促進(jìn)神經(jīng)再生與突觸重塑

• 激活內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞，增加海馬區(qū)神經(jīng)祖細(xì)胞數(shù)量，改善神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接；
• 通過(guò)外泌體遞送miR-126等分子，促進(jìn)突觸蛋白表達(dá)，軸突密度提升40%。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病療效的增強(qiáng)策略

目前的給藥途徑包括靜脈內(nèi)、心室內(nèi)和鼻腔給藥，但給藥時(shí)機(jī)仍有待探索。雖然 MSCs 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生的有希望的候選者，但較低的治療效果限制了它們的臨床應(yīng)用。

通過(guò)優(yōu)化培養(yǎng)條件與移植方案可顯著提升MSCs療效：

培養(yǎng)環(huán)境調(diào)控：低氧環(huán)境及促炎刺激使MSCs分泌的HGF/VEGF等再生因子提升2-3倍，三維培養(yǎng)進(jìn)一步強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)因子釋放

精準(zhǔn)移植策略：

• 最佳途徑：腦室內(nèi)移植較靜脈/腦實(shí)質(zhì)注射更有效促進(jìn)中樞再生。
• 時(shí)間窗口：腦損傷后2-7天移植神經(jīng)保護(hù)效果最佳。

功能增強(qiáng)技術(shù)：通過(guò)基因編輯（如過(guò)表達(dá)CXCR4）或預(yù)激活處理，可提升MSCs歸巢效率40%

基于上述機(jī)制研究，臨床轉(zhuǎn)化需重點(diǎn)解決三大安全性問(wèn)題。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的安全性應(yīng)注意哪些問(wèn)題？

1、劑量依賴(lài)性風(fēng)險(xiǎn)與防控策略

MSCs移植在卒中模型中雖顯示神經(jīng)保護(hù)作用，但仍存在三類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)：

• 血管并發(fā)癥：動(dòng)脈內(nèi)輸注超量（>1×10?）可致大腦中動(dòng)脈血流下降35%，引發(fā)微栓塞。靜脈途徑栓塞風(fēng)險(xiǎn)最高，改用腹腔移植使發(fā)生率降低80%；
• 病理沉積：靜脈注射后48小時(shí)丘腦Aβ沉積增加50%，鈣化面積擴(kuò)大3.2倍，直接導(dǎo)致42天后運(yùn)動(dòng)功能下降40%；
• 劑量標(biāo)準(zhǔn)缺失：腦實(shí)質(zhì)內(nèi)移植過(guò)量影響細(xì)胞存活率，血管內(nèi)給藥劑需按疾病類(lèi)型個(gè)性化調(diào)整。

關(guān)鍵防控：嚴(yán)格將動(dòng)脈輸注劑量控制在≤1×10?（安全閾值），并優(yōu)選非血管途徑。

2、特殊風(fēng)險(xiǎn)與免疫矛盾

• 急性卒中禁忌：大劑量移植導(dǎo)致器官灌注不足，異體細(xì)胞存在生物穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)。
• 免疫排斥悖論：未處理異體MSCs排斥率<5%，但經(jīng)體外許可化處理的WJMSC因免疫原性增強(qiáng)，排斥率驟升至70%。

結(jié)論：通過(guò)精準(zhǔn)劑量控制（如卒中24小時(shí)窗）、規(guī)避血管途徑、禁用許可化處理，可顯著降低風(fēng)險(xiǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)

骨髓來(lái)源的細(xì)胞在安全性和初始療效方面顯示出良好的前景。一些I期和II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始，使用來(lái)自MSCs的細(xì)胞群 (表3)。

早期結(jié)果顯示，靜脈注射MSCs不會(huì)產(chǎn)生顯著的副作用，但可以改善功能測(cè)量，如Barthel指數(shù) (BI)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中評(píng)分 (NIHSS) 和改良Rankin量表 (MRS) 。缺血性卒中患者靜脈自體MSCs移植的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究表明，沒(méi)有觀(guān)察到顯著的副作用，并且與對(duì)照組相比，隨訪(fǎng)MRS評(píng)分降低。

Lalu等人的薈萃分析。表明MSC療法似乎是安全的，但根據(jù)目前的臨床試驗(yàn)，MSC與短暫性發(fā)熱之間存在顯著關(guān)聯(lián)，因此需要進(jìn)一步進(jìn)行更大規(guī)模的對(duì)照臨床試驗(yàn)，并嚴(yán)格報(bào)告不良事件，以進(jìn)一步確定MSC的安全性。

這些研究使用了在MSC移植前在培養(yǎng)中擴(kuò)增的自體MSC。雖然沒(méi)有報(bào)告產(chǎn)品副作用，但細(xì)胞在自體血清中擴(kuò)增，導(dǎo)致細(xì)胞擴(kuò)增更快，并減少了對(duì)異質(zhì)污染的擔(dān)憂(yōu)。

結(jié)論和未來(lái)展望

本綜述提出了一種新方法，通過(guò)科學(xué)計(jì)量分析探索間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）對(duì)神經(jīng)發(fā)生的治療作用，旨在發(fā)現(xiàn)新的研究熱點(diǎn)。基于科學(xué)計(jì)量研究的結(jié)果，進(jìn)行了深入而全面的綜述。

這是第一篇總結(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)中風(fēng)和阿爾茨海默癥（AD）治療作用的綜述，從而為其治療提供了一個(gè)新穎獨(dú)特的視角。

闡明MSCs在與精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病（包括伴有神經(jīng)源性信號(hào)通路和與成人神經(jīng)發(fā)生有關(guān)的因素的惡化的中風(fēng)和阿爾茨海默癥）相關(guān)的NSCs增殖和分化中的調(diào)控作用的潛在機(jī)制至關(guān)重要。闡明不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病中復(fù)雜信號(hào)通路的總體概況，有助于加深對(duì)MSCs功能重要性的理解。 

我們認(rèn)為未來(lái)的研究方向主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：

1、機(jī)制驅(qū)動(dòng)研究：明確MSCs在特定疾病中的靶點(diǎn)（如旁分泌因子和外泌體），并開(kāi)發(fā)替代療法（如細(xì)胞外囊泡），以減少對(duì)完整細(xì)胞的依賴(lài)。

2、動(dòng)態(tài)調(diào)控技術(shù)：設(shè)計(jì)“智能響應(yīng)”的MSCs，并通過(guò)光遺傳學(xué)或藥物誘導(dǎo)系統(tǒng)在特定時(shí)間或微環(huán)境中激活其功能。

主要參考資料：

[1]Wang Q, Jiang W, Feng Y, Li L, Chu L, Fang Y. Therapeutic role of mesenchymal stem cells in neurogenesis for management of neurological disorders: a scientometric study to an in-depth review.Front Neurol.2025Jun16;16:1588535.doi: 10.3389/fneur.2025.1588535. PMID: 40589994; PMCID: PMC12206825.

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