阿爾茨海默病 (AD) 是一種腦部疾病，至今仍是最難治的疾病之一。該病的特點是發病緩慢、進展緩慢、病理生理學不明。目前，尚無有效的治療方法。然而，人類神經干細胞移植(hNSC) 能夠以功能性方式替代丟失的神經元，增強受損的突觸網絡，并修復受損的大腦。

修復受損的大腦，神經干細胞移植在治療阿爾茨海默病的最新進展綜述！

近期，國際期刊雜志《Journal of Dementia and Alzheimer’s Disease》發表了一篇“Neural Stem Cell Therapy for Alzheimer’s Disease: A-State-of-the-Art Review”（神經干細胞移植治療阿爾茨海默病的：最新研究綜述）。

這篇綜述文章討論了使用神經干細胞移植 (NSC) 治療阿爾茨海默病 (AD) 的最新進展。此外，我們強調了使用神經干細胞移植治療阿爾茨海默病所涉及的困難和機遇。

01什么是阿爾茨海默病及目前治療現狀

阿爾茨海默病是最嚴重的神經退行性疾病之一，其定義為神經元結構或功能逐漸喪失，包括神經元死亡。相當一部分老年人患有阿爾茨海默病 (AD)，腦功能嚴重喪失。

因此，改善AD治療極其重要。目前估計，到2050年，全球受癡呆癥影響的人口可能達到1.528億。盡管病理生理學取得了重大進展，但目前尚無治療方法可以緩解AD患者的悲慘預后。

傳統使用的治療方法，如N-甲基D-天冬氨酸受體拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑，都是對癥治療；它們總是有明顯的副作用，并且隨著時間的推移會失去效果。除藥物治療外，大多數替代療法在治療AD方面尚未表現出明顯的療效。

通過改變腦細胞功能和神經代謝途徑，低強度激光療法可能能夠預防認知障礙；然而，尚未確定特定患者的最佳波長、劑量和強度。

由于干細胞技術的進步，使用神經干細胞 (NSC) 替換或修復受損神經元作為一種有前途的AD治療選擇已引起人們的關注。神經干細胞是治療阿爾茨海默病的細胞完美來源，因為它們可以自我更新并分化成多種細胞類型。

• 此外，神經干細胞可以提供神經營養支持，它們會釋放生長因子和其他化學物質，支持現有神經元的生存和功能。這可能會降低阿爾茨海默病相關損傷和退化影響剩余神經元的可能性。
• 神經干細胞可以分泌多種神經營養因子和抗炎化學物質，從而提供一種多模式作用方法，可以促進神經元存活、降低炎癥并改善大腦修復環境。

02干細胞如何為阿爾茨海默病患者帶來新希望？

干細胞治療可以提高大腦中樞神經系統的功能恢復程度。使用外來干細胞可以重新填充和重建耗盡的神經回路。由于神經炎癥是導致損傷和腦損傷發展的主要因素，最終導致認知能力下降，因此干細胞治療有可能減輕神經炎癥，這對于動脈瘤性蛛網膜下腔出血后患上AD的患者尤其重要。除了消除異常蛋白質分解和神經原纖維纏結外，

干細胞治療還可以通過促進線粒體運輸來增強認知能力。神經干細胞可能參與AD，尤其是在其早期階段。在最近的研究中，對NSC對AD的評估僅限于組織學和行為觀察。與目前的治療方法相比，干細胞移植提供了一種治療神經退行性疾病的潛在革命性方法。

未來，干細胞治療阿爾茨海默病的臨床前研究應優先考慮安全性，并確定獲取和輸送細胞的最佳方式，并評估干細胞在受AD影響的中樞神經系統退化微環境中的工作效果。干細胞療法可以增強先前受損的神經網絡的連貫性，改善記憶力和認知能力，盡管它們無法直接充分替換丟失的神經元。

由于干細胞可以替代受損的神經元，并發揮神經保護和神經修復作用，因此它們很可能在未來神經退行性疾病的臨床治療方法中發揮重要作用。

03神經干細胞移植對神經發生和突觸形成的影響

神經干細胞（NSC）對神經發生和突觸形成的影響是多方面的，以下是一些關鍵點的總結：

神經發生的作用：

• 成人海馬齒狀回（DG）顆粒下區（SGZ）內的NSC可以不斷產生新的神經元，這些新神經元與已存在的神經網絡合并，對記憶形成至關重要。
• 成人海馬神經發生（AHN）受多種分子因素調控，包括早老素（PS1）、淀粉樣β蛋白前體（AβPP）以及載脂蛋白E（APOE）及其類似物。
• NSC產生的基因產物，如VEGF和腦源性神經營養因子（BDNF），可能通過旁分泌作用增強認知并減輕AD相關的神經元缺陷。

突觸形成的影響：

• NSC移植可以增強突觸密度并糾正認知缺陷，這可能是通過BDNF驅動的海馬突觸密度大幅增加實現的，而非Aβ和tau病理減少的結果。
• NSC不僅刺激突觸修復以恢復功能性神經回路，而且還可以在NSC植入后提高N-乙酰天冬氨酸和谷氨酸水平，以及突觸蛋白和突觸后蛋白95。
• 在AD模型中，移植的NSC減少了NSC和內皮細胞之間的交叉通訊，從而可能通過改變神經炎癥、促進內源性海馬神經發生、減少神經細胞凋亡和增強信號通路顯示出神經保護潛力。

神經干細胞在神經退行性疾病治療中的潛力：

• 在AD動物模型中，NSC移植可以減少神經炎癥、增加神經發生并恢復認知能力。
• 移植的NSC通過直接替換受損的功能神經元并促進內源性神經發生和突觸形成來改善AD大腦。
• 胰島素樣生長因子1（IGF-1）可刺激和增強NSC增殖并分化為神經元，移植表達IGF-1的hNSC的APP/PS1小鼠海馬表現出神經保護作用增強。

綜上所述，NSC在神經發生和突觸形成中扮演著重要角色，并且它們的移植在神經退行性疾病治療中顯示出巨大潛力。通過促進神經發生和突觸形成，神經干細胞移植可能為治療阿爾茨海默病等神經退行性疾病提供新的治療策略。

04神經干細胞在神經退行性疾病中的方法和進展

干細胞移植能夠在中樞神經系統中發揮多種修復功能，例如細胞替換和旁分泌作用。它似乎是一種很有前途的治療選擇（圖1）。神經干細胞是多能細胞，主要位于海馬齒狀回的腦室下區 (SVZ) 和顆粒下區。

NSC直接由人類胚胎干細胞 (hESC)和誘導性多能干細胞 (iPSC) 分化而來，或者從腦組織中收集，使用參與中樞神經系統發育過程的細胞信號和形態發生素從體細胞進行遺傳重編程。

• NSC具有很強的自我更新能力，能夠分化成神經元和神經膠質細胞（如星形膠質細胞和少突膠質細胞），使其成為治療阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、額顳葉癡呆等NDD的可行候選藥物。
• NSC可通過分泌神經營養因子、促進突觸可塑性、神經元存活和組織修復來調節局部微環境。人們正在探索各種治療方法，如移植療法、刺激內源性NSC和基因療法。

研究表明，在AD動物模型（表1）中，NSC移植可通過提高乙酰膽堿水平來改變認知行為。

神經干細胞移植治療的臨床應用和研究進展：

一些臨床試驗已經調查了NSC移植的安全性和可行性，報告了令人欣喜的結果。

• 在Feldman等人的研究中，12名肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 患者接受了椎管內NSC注射。經過30個月的隨訪，包括MRI評估、標準臨床評估和定期功能評估，結果顯示病情進展延遲，表明這種治療是安全有效的。

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• 在帕金森病（PD）管理中，NSC具有自我更新、增殖和多能性，使其成為一種有前途的治療劑。針對帕金森病 (PD) 的各種NSC移植試驗也報告了積極結果，沒有不良反應。雖然這些研究強調了NSC移植在治療神經系統疾病方面的潛力。

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干細胞治療阿爾茨海默病（AD）的臨床前研究表明其具有治療潛力。

關于阿爾茨海默病 (AD) 細胞療法的臨床數據仍然有限。一項臨床試驗 (NCT03117738) 研究了在15天內靜脈注射自體脂肪來源的間充質干細胞 (MSCs) 的潛力，涉及9個程序；但結果尚未公布。

在另一項研究 (NCT01297218) 中，研究人員檢查了在24個月內對輕度至中度阿爾茨海默病 (AD) 患者進行立體定向腦注射人臍帶血來源的MSCs (hUCB-MSCs) 的安全性和有效性。9名參與者接受了為期12周的治療，未觀察到劑量依賴性毒性或嚴重不良事件；僅報告了頭痛、頭暈和短暫性譫妄等輕微癥狀。

一些完成初步階段的試驗已經進入第二階段的擴展研究，旨在收集更全面的安全性和有效性數據。

值得注意的例子包括使用來自各種來源的MSC的試驗，例如脂肪組織（NCT04388982、NCT04228666）、胎盤（NCT02899091）、臍帶血（NCT02054208）和骨髓（NCT03724136、NCT02600130）。這些研究繼續擴大對間充質干細胞療法在阿爾茨海默病管理中的治療潛力的認識。

為了達到最佳效果，新的治療策略應針對阿爾茨海默病 (AD) 的早期階段，最好是在出現嚴重的神經退化和癡呆之前。這種方法強調，任何干細胞療法要想成功，治療最好應在癥狀出現前或早期開始，旨在減少神經退化并可能提供神經保護。細胞移植的時間和劑量會顯著影響治療效果。

因此，可以說NSC移植作為替代療法仍處于早期實驗階段；然而，隨著不斷探索和加大努力克服這些障礙，前景一片光明。

05基于神經干細胞的療法從實驗室到臨床面臨的挑戰

神經干細胞（NSC）治療在從實驗室到臨床應用的過程中面臨多重挑戰，以下是一些關鍵點的總結：

神經干細胞的來源和特性：

• NSC有多種來源，包括胚胎干細胞（ESC）、胎兒神經祖細胞（FNPC）、成人NSC和誘導性多能干細胞（iPSC）。成人NSC在免疫相容性、可用性、倫理可接受性、降低致瘤風險和治療效果等方面顯示出良好效果。
• iPSC通過重編程體細胞產生，解決了ESC相關的倫理問題，并降低了免疫排斥風險。
• FNPC在脊髓損傷（SCI）移植中顯示出良好前景，但受到胎兒組織使用和免疫排斥的倫理問題限制。

神經干細胞的分化潛力和免疫原性：

• ESC和iPSC具有高分化潛力，而成體NSC的可塑性較差，FNPC表現出多能性。
• 非自體ESC具有更高的免疫反應和排斥風險，而自體iPSC、NSC和FNPC可顯著降低這種風險。

神經干細胞治療的倫理和安全性問題：

• 選擇NSC來源時需考慮意外腫瘤發展、生物相容性問題、免疫反應、治療的不可逆性和外來因子傳播。
• 干細胞具有與癌細胞相似的特征，如長壽命、抗凋亡和繁殖能力，因此存在惡性轉化的風險。

神經干細胞治療的效果和影響因素：

• 治療效果可能受干細胞類型、培養、分化、增殖能力、遞送方法和基因改變等變量的影響。
• 干細胞特征的變化有時可歸因于體外生長的細胞內和細胞外環境。

神經干細胞治療的挑戰和未來方向：

• NSC移植的主要挑戰包括細胞來源和體外擴增，以及標準化和認證的制造流程。
• 需要進一步的動物研究來充分了解NSC的體內行為，以及更多的臨床前研究來闡明干細胞的作用機制。

06結論

將神經干細胞用作下一代AD療法需要廣泛的研究和協作努力。它們在各種動物模型中都表現出良好的前景；然而，神經干細胞作為成功的治療方法在很大程度上取決于干細胞來源、神經干細胞的分化和整合、微環境調節、免疫學相互作用、安全性和倫理問題。

因此，神經干細胞代表了精準醫療的前沿方法，在不久的將來，可能為治療多種神經退行性疾病提供量身定制的方法。

參考資料：Shah, A.J.; Dar, M.Y.; Jan, B.; Qadir, I.; Mir, R.H.; Uppal, J.; Ahmad, N.Z.; Masoodi, M.H. Neural Stem Cell Therapy for Alzheimer’s Disease: A-State-of-the-Art Review. J. Dement. Alzheimer’s Dis. 2024, 1, 109-125. https://doi.org/10.3390/jdad1020008

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