衰老中的神經干細胞，如何利用神經干細胞治療衰老相關疾病？
近日，國際期刊雜志“Translational Medicine of Aging”發表了一篇“Neural stem cells in aging”（衰老中的神經干細胞）的文章。
在這文章中我們研究了神經干細胞中與年齡相關的代謝變化，例如線粒體動力學和蛋白質表達的變化，以及這些變化如何影響神經干細胞的神經發生功能。我們討論了神經干細胞增殖和自我更新能力的功能性衰退（主要發生在海馬體中），及其對認知功能和情緒調節的影響。我們還強調了了解神經干細胞中的這些細胞變化在開發神經退行性疾病和腦損傷新型治療策略方面的潛力，并強調了在衰老相關疾病中利用神經干細胞療法的重要性。
干細胞的分類與衰老關聯
干細胞以其分裂而非分化的能力以及分化成各種細胞或器官的潛力而聞名。根據這種能力和潛力的程度，干細胞可分為全能干細胞、多能干細胞、多能干細胞、寡能干細胞和單能干細胞，所有這些細胞都具有不同程度的自我更新和增殖能力。干細胞的增殖和自我更新能力對生命活動至關重要，以至于與年齡相關的干細胞變化（干細胞耗竭）被列為衰老的12個標志之一。
神經干細胞的激活與微環境影響
隨著年齡增長，認知能力會下降，患神經退行性疾病的風險也會增加，這表明神經干細胞 (NSC) 在產生新神經元方面發揮著重要作用。神經干細胞是一種多能干細胞，其分化始于靜止期神經干細胞 (qNSC) 的激活，qNSC是一類獨特的神經干細胞，主要存在于成年哺乳動物大腦的特定區域，包括側腦室的腦室下區 (SVZ) 和海馬的齒狀回 (DG) 。值得一提的是，神經干細胞是否存在于人類SVZ區域仍存在爭議。
雖然大多數成體qNSC處于較長的細胞周期，但一旦被激活，qNSC就會轉變為活化NSC（aNSC），從而進入細胞周期并獲得分化為各種類型神經細胞的潛力。qNSC的適當維持和激活對于長期干細胞庫以及產生新的神經元和神經膠質細胞至關重要，并且受到周圍微環境和細胞內和細胞外信號傳導的顯著影響。雖然NSC周圍的微環境在整個衰老過程中經歷持續的變化，但神經干細胞也經歷了一系列變化，并在衰老過程中難以維持其生理功能。
成年神經發生的爭議與意義
神經干細胞在成人體內產生新神經元的過程稱為成體神經發生。成體神經發生曾在小鼠和人類中引起爭議。研究結果不一，一些研究表明新神經元在成年人的海馬體中產生，而另一些研究則不同意神經發生在整個生命過程中存在。
近年來，大量證據表明各種哺乳動物都有成體神經發生，主要在包括人類在內的海馬體中，而海馬體在與年齡相關的病理變化中會顯著衰退。成體神經發生對認知和情感功能具有重要意義，尤其是在海馬體中，從神經干細胞分化而來的新神經元有助于學習和記憶等認知過程。盡管關于NSC在成人體內產生新神經元（神經發生）的一些問題仍是未解之謎，但我們相信了解NSC在衰老過程中的變化對于解開衰老之謎和確定衰老相關疾病的潛在調控靶點具有重要意義。
在這篇綜述中，我們總結了衰老過程中神經干細胞的變化，主要是在海馬體中，以及這些變化如何導致與衰老相關的大腦損傷，重點關注細胞內部的變化和一些功能退化，如圖1所示。
在老年大腦中，海馬NSC會發生一些與認知衰退和情緒障礙相關的變化：1）衰老阻礙了 qNSC 激活期間代謝模式的轉變，從而影響神經發生的能量供應。2）線粒體動力學在衰老過程中發生變化，最終導致認知衰退和情緒障礙。3）在衰老過程中，qNSC的數量和功能下降，這可能與染色質可及性的改變有關。4）衰老會損害成人海馬神經發生（AHN），并阻止NSC分化為神經元和神經膠質細胞。
衰老過程中神經干細胞的變化
周圍微環境變化
神經干細胞 (NSC) 受到微環境（稱為“微環境”）的顯著影響，微環境會隨著衰老而發生各種變化。NSC 微環境在腦室下區 (SVZ) 和脊髓后葉 (DG) 中動態且相互作用，不僅包含NSC，還包含神經元、神經膠質細胞、免疫細胞和血管。在衰老過程中，微環境周圍的 NSC 會發生劇烈變化，這可能對其功能產生負面影響（圖2）。小膠質細胞和血管系統改變的示例如下。
在衰老過程中，星形膠質細胞釋放的神經營養因子減少，與神經干細胞的相互作用減少，而活化的小膠質細胞則釋放更多的促炎細胞因子，例如 IL-1β 和 TNFα。此外，衰老會導致血流量降低和血管通透性改變，這意味著更少的營養物質和更多的循環細胞因子進入神經干細胞微環境。最后，細胞外基質在衰老過程中變得更硬。箭頭的粗細表示強度或嚴重程度。
小膠質細胞是中樞神經系統（CNS）內的常駐免疫細胞，它從根本上改變了大腦微環境；因此，衰老過程中小膠質細胞的異常狀態會導致與年齡相關的神經退行性疾病，以及神經干細胞（NSC）的轉錄變化，尤其是在海馬體中。此外，在神經炎癥（通常在衰老過程中加劇）過程中，小膠質細胞可以處于激活狀態，釋放促炎細胞因子，如 IL-1β 和 TNFα，這些因子已被證明會對NSC增殖和神經發生產生負面影響。
神經干細胞微環境內的脈管系統也會受到衰老的影響。衰老會導致血流量和血管通透性的變化，這可能會影響營養物質和信號分子向神經干細胞的輸送。值得注意的是，在衰老過程中，影響神經干細胞功能的腦室-腦室下區血管結構變化在雄性小鼠中更為明顯，例如血管直徑減小、彎曲度增加和血管密度升高，同時伴有神經干細胞數量顯著下降、祖細胞增殖減少以及神經母細胞鏈遷移更加混亂。
神經干細胞的不同的代謝模式
靜息與激活態神經干細胞的代謝差異及衰老影響
靜息態神經干細胞（qNSCs）依賴糖酵解供能，激活態（aNSCs）則轉為氧化磷酸化。衰老會干擾這一代謝轉換，可能影響神經發生的能量供給。代謝模式不僅調控早期神經發育，還決定了與年齡相關的神經干細胞命運和功能變化，異常代謝（如脂質代謝紊亂）可能誘發神經退行性疾病和情感障礙。
衰老相關的蛋白與基因表達對代謝的影響
衰老通過改變蛋白質水平和基因表達影響神經干細胞代謝。敲除葡萄糖轉運蛋白基因 Slc2a4 或葡萄糖饑餓可激活衰老神經干細胞并促進神經元遷移；阿爾茨海默病患者腦脊液中糖代謝相關蛋白網絡提前升高，提示能量代謝早期異常。基因表達下調導致神經干細胞自我更新能力下降和干細胞庫耗竭，其衰老特征可用于預測細胞年齡及干預靶點。
代謝與神經干細胞狀態的連鎖反應及線粒體作用
代謝模式與神經干細胞狀態呈雙向影響：代謝變化調控其激活與分化，反之亦然。活性氧信號影響神經干細胞微環境，而線粒體動態（結構、功能、形態）對能量代謝和命運決定至關重要。Opa1 和 Dnm1l 等基因的缺失會導致線粒體功能異常，加速神經干細胞衰老并誘發認知衰退。
線粒體動態作為腦健康衰老的新靶點
線粒體動態與衰老過程中神經干細胞的變化密切相關，其結構、功能和形態的調控直接影響神經干細胞的能量代謝和分化能力。通過調節線粒體動態（如圖 3 所示的四種調節因子），有望開發增強神經干細胞功能的策略，成為促進腦健康衰老的新方向。
神經干細胞的功能改變（增殖和自我更新能力下降）
神經干細胞功能與認知衰退的關聯
學習和記憶機制包括突觸可塑性、成體神經發生、神經調節、睡眠和表觀遺傳學。在衰老過程中，學習和記憶缺陷以及認知衰退受到與上述機制相關的幾種變化的影響，其中之一是NSC和成體海馬神經發生 (AHN) 能力的下降，其他變化涉及膠質細胞調節的突觸可塑性、表觀遺傳修飾、神經調節或神經遞質及其受體。
此外，突觸可塑性和神經遞質受體（如α1 GABAA受體）等變化也可以受到NSC的調節——α1 GABAA受體在AD中表達增加，但在刪除aNSC時表達降低，這可能引起aNSC消融后LTP改善。NSC的功能非常重要，它與與年齡相關的學習和記憶缺陷以及認知能力下降密切相關。
衰老對神經干細胞分裂與神經發生的影響
NSC在早期階段對稱分裂以自我更新，然后不對稱分裂以分化，在此過程中，一些NSC會分化為神經元，此過程也稱為神經發生。衰老會對NSC產生新神經元的能力產生負面影響，神經發生率顯著降低，側腦室SVZ和海馬DG中的NSC數量減少（圖1）。過去的研究表明，AHN至少會持續到人類生命的10個十年。然而，阿爾茨海默病患者的這一過程明顯受損，這表明神經發生率可能隨著年齡增長而下降，或受到某些神經病理學狀況的影響。值得注意的是，雖然有證據表明 AHN 會隨著年齡增長而下降，但下降的具體時間和程度因人而異，并可能受到各種因素的影響，包括整體健康狀況、認知活動，以及可能的生活方式因素。
靜息態神經干細胞的衰老相關改變
圍繞qNSC如何激活分化的過程，我們更詳細地研究了改變的NSC功能。qNSC的維持對于NSC池的長期維持至關重要，而qNSC的激活對于分化至關重要。然而，衰老的qNSC的細胞數量和功能會發生顯著變化，這可能與染色質可及性的改變有關，例如糖皮質激素介導的表觀遺傳改變（圖1）。研究報告稱，衰老的qNSC在SVZ和海馬的DG中數量均會下降，對神經源性信號的激活能力降低，分化為神經元和神經膠質譜系的潛力也會降低。
綜上所述，衰老過程導致NSCs的內在和外在發生改變，從而引起其功能變化，尤其是其再生潛力和AHN明顯下降。
神經干細胞的變化對衰老的影響
神經干細胞的細胞改變會導致功能衰退，從而引發與衰老相關的功能障礙和疾病。神經退行性疾病和情緒障礙是神經干細胞變化影響的兩個已知結果。
導致認知衰退和神經退行性疾病
神經干細胞的改變會增加認知能力下降和神經退行性疾病的風險，表現為神經干細胞庫減少和成年神經發生減弱。神經元丟失和神經發生受損會導致海馬體積減少，從而導致海馬萎縮并表現出認知障礙。同時，恢復神經發生能力并探索神經干細胞的潛在功能可以挽救這種衰退和AD神經病理學。先前的研究發現，運動通過改變全身環境（如抗氧化硒轉運蛋白硒蛋白 P (SEPP1) 的釋放和重新激活海馬中的 qNSC）來增強神經發生并改善與衰老相關的認知缺陷。
另一項針對AD模型的研究表明，源自人類NSC的細胞外囊泡可以改善AD的行為和分子神經病理學，表明NSC具有神經保護潛力。
更有趣的是，NSC相關療法提供了許多潛在的AD干預療法。嚙齒動物模型研究表明，NSC移植可降低β淀粉樣蛋白水平，降低tau磷酸化，改善認知功能。考慮到動物模型和人類患者的差異，這些臨床前發現與其在AD患者中的應用之間還有很長的路要走。
對于另一種神經退行性疾病——亨廷頓氏病，人類NSC移植也可能是一種潛在的治療方法。除了NSC移植之外，NSC還可以分泌支持神經元存活的治療因子，促進新神經元和突觸的生長。研究人員還發現，誘導多能干細胞 (iPSC) 衍生的皮質神經干細胞分泌組 (CNSC-SE) 通過減少神經炎癥和改善神經保護環境，可能成為一種有前途的AD治療方法。
導致情緒障礙
一些研究者認為，壓力、焦慮和抑郁等情緒障礙對神經干細胞和神經發生有害，最終導致認知能力下降。
小鼠慢性束縛應激抑郁癥模型會誘導海馬神經干細胞的自噬細胞死亡，從而導致AHN下降。抗抑郁治療，尤其是選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRI)，已被證明可以增加海馬神經發生標志物，并可能改善MDD患者的情緒和認知癥狀。同時，體外移植由人類iPSC分化的神經祖細胞 (NPC) 可促進創傷后應激障礙模型中的再生和運動功能恢復。
結論與展望
在衰老過程中，NSC的維持和激活仍有幾個問題。目前，許多研究人員關注的是NSC從靜止狀態轉變為活化狀態背后的確切調控機制，尤其是在衰老過程中。此外，他們還想找出NSC如何在人類一生中保持其增殖潛力，以及NSC池是否可以恢復。在這些機制中，線粒體對NSC的命運決定和衰老有著廣泛的影響。
然而，目前尚不清楚線粒體的結構和功能變化是NSC衰老的結果還是一個起始因素。免疫因素在NSC衰老過程中扮演什么角色？隨著NSC因其在治療神經退行性疾病和脊髓損傷方面的潛力而受到越來越多的關注，我們期待進一步的研究能夠揭開NSC在衰老過程中的奧秘。了解NSC在生理和病理衰老過程中如何變化可能為激活和維持神經干細胞移植治療中新神經元的生成和成熟提供新的方法
參考資料：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S246850112400018X
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