神經(jīng)外科醫(yī)生維維安·塔巴爾 (Viviane Tabar) 已經(jīng)洗漱完畢。在她面前的是第一個參與臨床試驗的參與者，該試驗旨在確定干細(xì)胞是否可以安全地注射到帕金森病患者的大腦中。細(xì)胞曾被冷凍，但它們現(xiàn)在已解凍并置于冰上，等待時機(jī)到來。

Tabar 是紐約市紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的內(nèi)科醫(yī)生兼科學(xué)家，她在患者的頭皮上切開一個切口，并在他們的頭骨上鉆一個小孔。然后她使用“幾乎像 GPS”一樣的腦部掃描，她說，將她引導(dǎo)至殼核——帕金森氏癥患者大腦中神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺水平異常低的部分。一旦她確認(rèn)她到達(dá)了正確的位置，她就會注射干細(xì)胞，然后在大腦的另一側(cè)重復(fù)這個過程。她希望這些細(xì)胞能夠站穩(wěn)腳跟，并最終開始產(chǎn)生多巴胺，否則幾乎不會產(chǎn)生多巴胺。手術(shù)本身很小，患者第二天就可以回家。

帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，除其他外，它會影響運動、平衡、步態(tài)和肌肉控制。一些最明顯的癥狀是由于腦干中稱為黑質(zhì)的區(qū)域神經(jīng)元丟失引起的。這些神經(jīng)元的軸突向上延伸到殼核，??在那里它們釋放有助于調(diào)節(jié)運動的多巴胺。一旦大約 50-80% 的這些神經(jīng)元丟失，一個人的運動就會受到明顯影響。

黑質(zhì)神經(jīng)元的丟失正是 Tabar 和其他人正在努力解決的問題。帕金森病干細(xì)胞療法的首批臨床試驗已經(jīng)開始——Tabar 的試驗于今年早些時候在美國開始，另一項試驗于 2018 年在日本開始。其他試驗計劃于 2022 年在歐洲開始。干細(xì)胞療法正在這不是治愈方法，而且正如批評者指出的那樣，它可能會產(chǎn)生比疾病本身更難以控制的副作用。但那些追求這種方法的人認(rèn)為，有一天它可能成為恢復(fù)性治療的最佳選擇。

第一次移植

由于帕金森氏癥源于大腦集中部位的一種細(xì)胞功能障礙，因此長期以來，該疾病一直被視為干細(xì)胞療法的理想候選者。恢復(fù)多巴胺，想法是，你可以恢復(fù)功能。畢竟，大腦將其轉(zhuǎn)化為多巴胺的口服藥物左旋多巴自1970年獲得批準(zhǔn)以來就已經(jīng)做到了這一點。但口服藥物意味著大腦多巴胺水平不斷上升和下降。隨著時間的推移，將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺的細(xì)胞繼續(xù)死亡，癥狀變得更難控制。人們可能會在服藥高峰期間經(jīng)歷無法控制的運動（稱為運動障礙），并在低谷期間再次出現(xiàn)帕金森氏癥典型的震顫和緩慢運動。

當(dāng)左旋多巴治療達(dá)到極限時，有些人會選擇深部腦刺激 (DBS)——將電極植入大腦的特定區(qū)域，充當(dāng)神經(jīng)沖動的起搏器，阻斷導(dǎo)致異常運動的信號。左旋多巴和 DBS 都可以對疾病的不同階段有效，但都不是完美的，并且隨著疾病的進(jìn)展它們都會失去效力。

盡管帕金森病靶向的特定類型神經(jīng)元從黑質(zhì)延伸，但研究人員尚未嘗試恢復(fù)那里的細(xì)胞。這些神經(jīng)祖細(xì)胞可能需要十年或更長時間才能長出足夠長的軸突到達(dá)殼核。相反，科學(xué)家們開始將殼核本身視為一個潛在的移植部位：它更容易通過手術(shù)進(jìn)入，而且新的神經(jīng)元不需要生長太多就可以將多巴胺輸送到正確的位置。

首次將神經(jīng)祖細(xì)胞移植到帕金森病患者的殼核中是在1980年代和 90 年代。當(dāng)時，干細(xì)胞還不是一個可行的選擇，因此移植的組織取而代之的是來自捐贈的胎兒腹側(cè)中腦組織——這是一個發(fā)育中的大腦區(qū)域，含有神經(jīng)元細(xì)胞，注定會發(fā)育成從黑質(zhì)多巴胺能細(xì)胞到眼球運動的一切細(xì)胞神經(jīng)元。進(jìn)行這些移植的科學(xué)家們希望，就像嚙齒動物和非人類靈長類動物研究中的情況一樣，多巴胺能細(xì)胞能夠建立起來并支配殼核。

“很明顯，如果你做對了，它就會奏效，但真的很難做對，”加利福尼亞州拉霍亞斯克里普斯研究所再生醫(yī)學(xué)中心的創(chuàng)始主任珍妮洛林說，她正在為當(dāng)時的一家生物技術(shù)公司參與了一些初步研究的開發(fā)。

這些試驗即使不是完全成功，也很有啟發(fā)意義：一些人幾乎看不到任何可觀察到的益處，另一些人出現(xiàn)了致殘性運動障礙，一些人移植成功，以至于他們能夠停止服用口服左旋多巴十年或更長時間。Loring 和其他人說，廣泛的結(jié)果可能是由于多種因素造成的，包括細(xì)胞注射的確切位置、胎兒細(xì)胞本身缺乏質(zhì)量控制、移植排斥、細(xì)胞存活率低以及遺傳和疾病的差異個體患者之間的狀態(tài)。

研究使用干細(xì)胞治療帕金森癥的研究人員認(rèn)為他們已經(jīng)解決了其中的大部分問題。使用胚胎干細(xì)胞系或誘導(dǎo)多能干 (iPS) 細(xì)胞——已重新編程回干細(xì)胞樣狀態(tài)的成體細(xì)胞——他們可以創(chuàng)建具有已知特性的細(xì)胞系，然后進(jìn)行重復(fù)測試以確保純度和準(zhǔn)確性分期。“使用誘導(dǎo)多能細(xì)胞，您可以在進(jìn)行移植之前根據(jù)需要進(jìn)行盡可能多的質(zhì)量控制，”Loring 說。她解釋說，當(dāng)你擁有一個具有已知特性的細(xì)胞系時，評估就容易多了，你可以對其進(jìn)行測序，然后在動物身上進(jìn)行測試，然后再轉(zhuǎn)移到人類身上。

與 Tabar 相關(guān)的試驗基于她的實驗室和Lorenz Studer的研究，Lorenz Studer 是神經(jīng)科學(xué)家，在 Memorial Sloan Kettering 管理著干細(xì)胞生物學(xué)中心。他們的十名參與者將接受來自多能干細(xì)胞的多巴胺祖細(xì)胞，稱為 DA01，這是 BlueRock Therapeutics 進(jìn)行的 I 期試驗的一部分，BlueRock Therapeutics 是紐約市的一家生物制藥公司，由 Tabar 和 Studer 幫助創(chuàng)立。

下一代試驗

Studer是1980年代和1990年代涉及胎兒組織的初步研究的一部分，并且從一開始就知道這項工作更多的是對原理的證明，而不是針對帕金森氏癥患者的解決方案。“對我來說，很明顯，由于倫理、法律和實際問題，胎兒移植不是一個長期的解決方案。” 因為這個手術(shù)需要每個病人4到12個胎兒，所以他們不可能以這種方式治療成千上萬的人，更不用說數(shù)萬人了。相反，Studer轉(zhuǎn)向了干細(xì)胞。

近二十年來，Studer和其他人在發(fā)現(xiàn)適用于小鼠 iPS 細(xì)胞的技術(shù)不適用于人類細(xì)胞后，一直致力于尋找創(chuàng)建多巴胺神經(jīng)元的最佳方法。“我們需要重新發(fā)明誘導(dǎo)干細(xì)胞[成為]多巴胺神經(jīng)元的技術(shù)，”他說。2009 年，Studer 和他的同事報告說，他們發(fā)現(xiàn)了兩種信號抑制劑（稱為Noggin和SB431542），使研究人員能夠?qū)⒏哌_(dá) 80% 的胚胎干細(xì)胞快速轉(zhuǎn)化為神經(jīng)祖細(xì)胞，并且在2011年，他們描述了如何進(jìn)一步指導(dǎo)它們分化成多巴胺神經(jīng)元。從那時起，他們開始擴(kuò)大流程，生產(chǎn)質(zhì)量可控的大批量多巴胺祖細(xì)胞，這些細(xì)胞可以冷凍保存。BlueRock 是第一個在帕金森氏癥中測試這種方法的公司，一次可以為數(shù)百至數(shù)千名患者提供服務(wù)。因為參與者正在接受來自健康供體的細(xì)胞，他們還需要12個月的免疫抑制治療以防止移植排斥。

免疫抑制是BlueRock方法中一個特別重要的元素，因為它依賴于無法調(diào)整為更接近受體自身組織的單個細(xì)胞系。由日本京都大學(xué)的干細(xì)胞科學(xué)家和神經(jīng)外科醫(yī)生 Jun Takahashi 領(lǐng)導(dǎo)的一個小組正試圖通過將移植受者與不太可能被排斥的細(xì)胞配對來激發(fā)較低的免疫反應(yīng)。研究人員正在使用稱為主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) 的細(xì)胞表面蛋白，這種蛋白可被適應(yīng)性免疫系統(tǒng)識別，并且在人與人之間具有不同程度的相容性。Takahashi 和他的同事們沒有使用冷凍細(xì)胞系，而是為每次移植創(chuàng)建了一批新鮮的 MHC 匹配細(xì)胞。

他們的試驗于2018年開始，高橋說參與的四名重癥患者表現(xiàn)良好（另見Nature https://doi.org/gfjxwt; 2018）。他尚未公布療效結(jié)果，但這并不奇怪，因為移植細(xì)胞可能需要六個月到兩年的時間才能完全站穩(wěn)腳跟，支配殼核并產(chǎn)生足夠的多巴胺以產(chǎn)生顯著差異。

Takahashi 的小組和 BlueRock 在他們的試驗中能夠收集到的數(shù)據(jù)都很有限，然而，這僅僅是因為他們的參與者已經(jīng)患有相當(dāng)晚期的疾病。從倫理上講，通常很難證明讓處于疾病早期階段的人入組是合理的——他們還沒有發(fā)展到尚未證明安全的更極端干預(yù)是最佳選擇的地步。然而，一旦疾病進(jìn)展，大腦可能不太容易接受移植。因此，雖然試驗可以測試安全性，但有效性信號將更難獲得。

一項歐洲合作旨在在未來幾個月內(nèi)開始自己的帕金森病干細(xì)胞療法試驗。該項目名為 STEM-PD，由瑞典隆德大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家 Malin Parmar 與瑞典馬爾默斯科訥大學(xué)醫(yī)院和英國劍橋大學(xué)的研究人員共同領(lǐng)導(dǎo)。該小組將使用源自胚胎干細(xì)胞的多巴胺神經(jīng)元祖細(xì)胞，目前正在等待監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。Parmar 和她的同事計劃在八個人身上測試他們的療法，他們都是中度而不是重度帕金森癥患者。“我們將從仍有很大機(jī)會從移植物中獲益的中期患者開始，”Parmar 說。

與此同時，位于加利福尼亞州圣地亞哥的生物技術(shù)公司 Aspen Neuroscience 專注于一種不同的、個性化的方法。該公司由 Loring 共同創(chuàng)立，基于她實驗室的技術(shù)，使用自體 iPS 細(xì)胞。這些源自患者自身皮膚的細(xì)胞已被誘導(dǎo)回到干細(xì)胞階段，然后被促使分化為多巴胺神經(jīng)元祖細(xì)胞。這是一種旨在避免移植排斥和免疫抑制藥物需求的策略。但這也是一個復(fù)雜、漫長的過程，而且可能比其他方法更昂貴——盡管根據(jù) Aspen 的首席醫(yī)療官愛德華·沃思 (Edward Wirth) 的說法，該公司預(yù)計最早要到 2022 年底才能開始人體試驗，因此他們“我們還沒有推測成本。

“歸根結(jié)底，我認(rèn)為沒有人真正知道什么是最好的方法，而且可能不會只有一種方法，因為不同的患者可能會有所不同，”Parmar 說。“但今天正在進(jìn)行的試驗 [是] 首次在人體中進(jìn)行的概念驗證試驗，表明干細(xì)胞衍生的多巴胺神經(jīng)元是安全的，并且可以對患者的大腦產(chǎn)生影響。” 她指出，從那里開始，這項技術(shù)只能得到進(jìn)一步改進(jìn)。無論是受 Aspen 啟發(fā)的使用患者特異性細(xì)胞的方法，還是對細(xì)胞進(jìn)行基因改造以防止它們在移植后患上疾病，基本思想仍然是相同的：“用新的、有功能的細(xì)胞替換死亡的細(xì)胞。”

總結(jié)

盡管干細(xì)胞療法可能無法治愈帕金森病，但它的倡導(dǎo)者仍然對其前景充滿熱情。“我顯然有偏見，但我對潛力非常樂觀，”塔巴爾說。她說，將干細(xì)胞與左旋多巴、DBS 或潛在的新免疫療法結(jié)合使用可能有助于減緩甚至阻止這種疾病。“未來將有一條非常激動人心的道路。”