干細(xì)胞治療腦癱（Cerebral Palsy，簡(jiǎn)稱CP）在近年來(lái)的研究中展現(xiàn)出巨大的潛力，但同時(shí)也面臨諸多挑戰(zhàn)。盡管干細(xì)胞治療在某些情況下顯示出積極效果，但其長(zhǎng)期效果和安全性仍需進(jìn)一步研究。近年來(lái)，干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥的研究取得了一些研究進(jìn)展，我們期待干細(xì)胞治療能在腦癱發(fā)揮更大的作用。

什么是腦癱

腦癱，全稱腦性癱瘓，是指在嬰兒出生前到出生后一個(gè)月內(nèi)腦發(fā)育早期，由于多種原因?qū)е碌姆沁M(jìn)行性腦損傷綜合征。其主要表現(xiàn)為中樞性運(yùn)動(dòng)障礙以及姿勢(shì)異常，還可伴有智力低下、癲癇、感知覺(jué)障礙、語(yǔ)言障礙及精神行為異常等。

腦癱是一種由圍產(chǎn)期并發(fā)癥導(dǎo)致的嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙。最近，干細(xì)胞療法作為一種有希望的治療選擇出現(xiàn)，給患者及其家屬帶來(lái)了希望。然而，研究干細(xì)胞療法作為腦癱治療效果的高質(zhì)量隨機(jī)臨床試驗(yàn)很少。我們?cè)谒C萃分析中納入了目前可用的少量試驗(yàn)。可以看到干細(xì)胞組對(duì)粗大運(yùn)動(dòng)功能有輕微但顯著的積極影響。

8項(xiàng)研究表明，干細(xì)胞治療腦癱可以改善患者粗大運(yùn)動(dòng)功能

2019年10月26日，瑞士伯爾尼大學(xué)在國(guó)際期刊《World journal of Stem Cells》上發(fā)布了一篇《干細(xì)胞治療和腦癱：系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析》的綜述。

我們遵循 PRISMA 聲明指南，使用 PubMed 和 EMBASE 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì) 1990 年 1 月 1 日至 2019 年 2 月 11 日期間發(fā)表的試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)電子搜索，我們共確定了 8 項(xiàng) RCT 進(jìn)行定性審查。

目的：通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析來(lái)評(píng)估干細(xì)胞治療腦性癱瘓兒童的療效和安全性

方法：我們遵循 PRISMA 聲明指南，使用 PubMed 和 EMBASE 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì) 1990 年 1 月 1 日至 2019 年 2 月 11 日期間發(fā)表的試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)電子搜索。要符合納入條件，試驗(yàn)必須是隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，且全文以英文提供。此外，研究人群必須由被診斷患有任何類型 CP 的兒童組成。干預(yù)必須包括與安慰劑相比的任何種類的干細(xì)胞治療和/或標(biāo)準(zhǔn)治療，例如康復(fù)。干預(yù)組和對(duì)照組的運(yùn)動(dòng)結(jié)果都必須在粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量 (GMFM) 中進(jìn)行評(píng)估和報(bào)告。我們從分析中排除了不符合這些標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)。

文獻(xiàn)檢索

薈萃分析：我們將干細(xì)胞治療的療效定義為粗大運(yùn)動(dòng)功能的變化。為了總結(jié)干預(yù)組與對(duì)照組的粗大運(yùn)動(dòng)結(jié)果，我們使用 DerSimonian等人的方法進(jìn)行了隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析。我們匯總了標(biāo)準(zhǔn)化均值差異，并使用取自逆方差固定效應(yīng)模型的 I 平方測(cè)量值量化異質(zhì)性。所有分析均在 Stata 版本 15 中使用命令 meta 版本 3.04 完成。

研究選擇和特征

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，我們確定了 8 項(xiàng)相關(guān)試驗(yàn)供進(jìn)一步分析（圖2）。其中四項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行，三項(xiàng)在韓國(guó)進(jìn)行，一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行。出版日期從 2012 年到 2018 年不等。圖2總結(jié)了研究特征。五項(xiàng)試驗(yàn)研究了干細(xì)胞療法加康復(fù)與僅康復(fù)，一項(xiàng)試驗(yàn)比較了干細(xì)胞療法。

研究人群的年齡從 6 個(gè)月到 35 歲不等。所有納入的患者均診斷為腦性癱瘓。腦性癱瘓的嚴(yán)重程度通過(guò)粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)量，該系統(tǒng)將腦性癱瘓綜合征分為 5 個(gè)級(jí)別，其中 5 級(jí)代表運(yùn)動(dòng)障礙最嚴(yán)重。

MNC：?jiǎn)魏思?xì)胞；MSC：間充質(zhì)干細(xì)胞；EPO：促紅細(xì)胞生成素；CP：腦癱；SC：干細(xì)胞；GMFCS：粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng)。

結(jié)果測(cè)量

所有納入的試驗(yàn)均采用標(biāo)準(zhǔn)化量表來(lái)評(píng)估神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。測(cè)量了精細(xì)和粗大運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能和痙攣。在下面的分析中，我們僅關(guān)注粗大運(yùn)動(dòng)功能結(jié)果。粗大運(yùn)動(dòng)功能通過(guò) GMFM-66 或 GMFM-88進(jìn)行評(píng)估。兩個(gè)評(píng)分都分為 5 個(gè)部分：躺、坐、爬、站和走。每個(gè)類別都以最高可得分?jǐn)?shù)的百分比表示。要確定總分，將所有類別的百分比相加并除以 5，從而表示所有類別的平均分。

原始運(yùn)動(dòng)結(jié)果數(shù)據(jù)

重要的是，總分因腦性癱瘓的嚴(yán)重程度和患者的年齡而異。納入試驗(yàn)的觀察期在三項(xiàng)試驗(yàn)中為 6 個(gè)月，在另外三項(xiàng)試驗(yàn)中為 12 個(gè)月，在剩下的兩項(xiàng)試驗(yàn)中為 24 個(gè)月（詳情見(jiàn)圖4）。在基線、觀察期后以及中間的一到三個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了功能評(píng)估以衡量結(jié)果。大多數(shù) GMFM 數(shù)據(jù)適用于 6 個(gè)月和 12 個(gè)月，因此我們決定使用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析。

BMMNC：骨髓單核細(xì)胞；BMMSC：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；EPO：促紅細(xì)胞生成素；NPC：神經(jīng)祖細(xì)胞；UCB：臍帶血；MSC：間充質(zhì)干細(xì)胞；GMFM：粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量。

細(xì)胞計(jì)量與粗大運(yùn)動(dòng)功能

納入試驗(yàn)中使用的細(xì)胞劑量有所不同，但運(yùn)動(dòng)結(jié)果的改善似乎與更高的細(xì)胞劑量相關(guān)。我們使用6個(gè)月和 12 個(gè)月的 GMFM 評(píng)分繪制了森林圖（見(jiàn)圖5-7 ） 。此外，我們匯總了所有研究生成的森林圖如圖7所示。

我們發(fā)現(xiàn)粗大運(yùn)動(dòng)功能顯著改善，合并標(biāo)準(zhǔn)均值差為 0.95，有利于干細(xì)胞組，且異質(zhì)性較高。

6 個(gè)月后干預(yù)組與對(duì)照組相比粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量變化的效應(yīng)大小

12 個(gè)月后干預(yù)組與對(duì)照組相比粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量變化的效應(yīng)大小

干預(yù)組與對(duì)照組相比粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量變化的效應(yīng)大小

不良事件評(píng)估

總體而言，只有兩項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了 SAE 的發(fā)生 （圖8）。檢測(cè)到一例移植后出血灶，可能與侵入性操作有關(guān)。其他 SAE 主要包括感染或癲癇發(fā)作。這些 SAE 在細(xì)胞接受組和對(duì)照組中均勻分布。在任何納入的試驗(yàn)中均未報(bào)告過(guò)量用藥。所用最高劑量平均為 5.97×108細(xì)胞/kg，未報(bào)告 SAE。總之，納入的 RCT 提供了短期安全性，但長(zhǎng)期影響尚不清楚。嚴(yán)重不良事件罕見(jiàn)，且在干預(yù)組和對(duì)照組中分布均勻。

討論

在納入的試驗(yàn)中，移植細(xì)胞的來(lái)源、類型和來(lái)源（BM、腦組織、UCB）有所不同。有趣的是，在接受移植且 HLA 錯(cuò)配較少的患者中，粗大運(yùn)動(dòng)功能的改善顯而易見(jiàn)。我們推測(cè)自體細(xì)胞可能在運(yùn)動(dòng)功能改善方面表現(xiàn)出更大的益處。此外，對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞移植，HLA 匹配似乎相關(guān)性較小。

總之，與僅對(duì)癥治療相比，CP 的干細(xì)胞療法對(duì)粗大運(yùn)動(dòng)功能有顯著的積極影響，盡管改善程度有限。尤其是 MSC 顯示出積極的結(jié)果。這種新療法似乎是安全的，至少在短期內(nèi)是如此。然而，仍然缺乏高質(zhì)量的 RCT。

結(jié)論

與僅對(duì)癥治療的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，干細(xì)胞治療腦性癱瘓對(duì)粗大運(yùn)動(dòng)功能有顯著的積極影響，盡管改善程度有限。短期安全性尚可，需要進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量的 RCT。

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參考資料：Eggenberger S, Boucard C, Schoeberlein A, Guzman R, Limacher A, Surbek D, Mueller M. 干細(xì)胞治療和腦癱：系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析。World  J Stem Cells  2019; 11(10): 891-903 [PMID: 31692977 DOI: 10.4252/wjsc.v11.i10.891 ]