近日，吉林大學第二醫院內分泌科在《國際醫學科學雜志》發表了一篇《干細胞治療糖尿病及其并發癥中的應用及研究進展》的文章，本文綜述了臍帶間充質干細胞治療糖尿病的優勢、作用機制以及臍帶間充質干細胞在糖尿病相關并發癥中的應用和研究進展，為糖尿病及其并發癥的治療提供更多選擇。

干細胞治療糖尿病及其并發癥中的應用及研究進展

糖尿病（DM）是最常見的代謝性疾病，由胰腺無法充分分泌胰島素或身體無法有效使用胰島素引起。根據國際糖尿病聯盟 (IDF) 第9版糖尿病地圖集，到2045年，全球將有約700.2萬名20-79歲的成年人患有DM1。1型糖尿病 (TIDM) 和2型糖尿病 (T2DM) 是兩種最常見的糖尿病類型。1型糖尿病患者主要采用胰島素替代療法來緩解胰島素絕對缺乏，但可能面臨低血糖和腫瘤發生的風險。人胰島移植是治療T1DM的有效方法，該病伴有低血糖意識受損和嚴重低血糖發作。

然而，由于供體胰島的短缺和免疫排斥反應，胰島移植的臨床應用可能受到很大限制。藥物治療是T2DM患者的重要治療方式，但其副作用（如腹瀉、惡心、嘔吐和貧血）和藥品價格仍有待調查。同時，持續的高血糖會導致眼睛、腎臟、心臟、血管和神經的慢性損傷或功能障礙，干預糖尿病及其并發癥和降低死亡率迫在眉睫。

間充質干細胞治療糖尿病及其并發癥的研究進展

間充質干細胞（MSC）因其自我更新能力、多譜分化能力、組織損傷修復、缺乏共刺激分子等諸多優點而被廣泛應用于各種細胞療法中。人臍帶間充質干細胞（HUC-MSCs）來源豐富，倫理爭議少，感染風險低，增殖分化能力強，免疫原性極低，使其在糖尿病治療中具有獨特的優勢。最近，與臍帶間充質干細胞治療糖尿病相關的研究迅速發展。

臍帶間充質干細胞的來源

臍帶血（UCB）是一種寶貴的干細胞來源。通過酶消化可從新生兒臍帶中分離出MSC，并顯示經典MSC表面標志物的陽性表達。臍帶包括臍動脈、臍靜脈、沃頓膠（WJ）和圍繞粘液結締組織的羊膜外上皮。MSC可以從臍帶的不同部位分離，包括血液、臍下靜脈內皮和WJ。研究人員成功地從人臍靜脈沃頓膠原血管的血管周圍層分離并培養了間充質干細胞。

間充質干細胞也可以從非血管周圍區域（羊膜下）分離。人羊膜細胞產生的血小板衍生生長因子（PDGF）可誘導細胞從血管系統遷移至羊膜。人類臍帶是豐富的間充質干細胞來源。

臍帶間充質干細胞的優點

臍帶間充質干細胞在治療糖尿病方面具有顯著的優勢，包括：

• 1、來源豐富、易于采集、易于保存和運輸；
• 2、分離容易、純度高、無致瘤性；
• 3、高放大潛力；
• 4、凍干和回收后的功能穩定性 ; 
• 5、收集對捐贈者沒有不利影響，并且避免了道德問題 ; 
• 6、病原微生物感染、傳播概率低。相比之下，骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）病毒感染的風險很高，并且隨著年齡的增長，細胞數量和增殖/分化能力會顯著下降。
• 7、更原始和增殖的分化能力。與BM-MSCs相比，HUC-MSCs具有更高的胰腺分化潛能和增殖能力。與牙髓源性間充質干細胞（PU-MSCs）和脂肪組織源性間充質干細胞（AD-MSCs）相比，HUC-MSCs在改善T2DM糖脂代謝紊亂方面的功效最強。
• 8、極低的免疫原性。

總之，HUC-MSC是糖尿病細胞治療的理想細胞來源。

臍帶間充質干細胞治療糖尿病的可能機制

間充質干細胞治療糖尿病是基于細胞的治療方法，由于其自我更新、分化潛力和免疫抑制特性，在糖尿病中顯示出顯著的治療效果。

間充質干細胞治療2型糖尿病的安全性和有效性-文獻綜述

大量研究表明，臍帶間充質干細胞是治療糖尿病的一種新策略，其可能的機制包括：

• 歸巢到受損的胰腺，通過局部營養和分泌旁分泌因子發揮作用；
• 分化為胰島素產生細胞（IPC）；
• 逆轉β細胞（β細胞）去分化，從而減輕β細胞功能障礙，保護胰島β細胞；
• 促進胰島β細胞再生；
• 分泌抗炎細胞因子并調節巨噬細胞表型，從而減輕胰島β細胞炎癥；
• 增強靶組織的胰島素敏感性，改善胰島素抵抗（圖1）。

臍帶間充質干細胞治療其他類型的糖尿病

近年來，隨著再生醫學研究的進展，臍帶間充質干細胞可能為其他類型的糖尿病提供新的治療選擇。

胡等人發現臍帶間充質干細胞治療可以在較長時間內恢復新發1型糖尿病患者殘余胰島β細胞的功能。這表明臍帶間充質干細胞的植入有望成為治療新發T1DM的有效策略。

楊等人發現臍帶間充質干細胞可以減少重癥急性胰腺炎 (SAP) 大鼠的炎癥反應并減輕胰腺損傷。孔等人發現臍帶間充質干細胞通過AKT-mTOR-S6K1信號通路改善大鼠慢性胰腺炎，這為臍帶間充質干細胞治療胰腺炎的臨床應用提供了基礎。

2019年，HucMSC-ex遞送外源性miR-145-5p來抑制胰腺導管腺癌進展，表明HUC-MSC在胰腺外分泌疾病中具有治療作用。此外，臍帶間充質干細胞移植可以有效緩解妊娠期糖尿病（GDM）患者的體重減輕癥狀，降低血糖水平，提高后代存活率。然而，已經表明GDM會對臍帶間充質干細胞的增殖能力和活力產生不利影響。因此，為了解決這種情況，確定提高臍帶間充質干細胞存活、減少細胞凋亡和促進增殖的條件至關重要。

總之，間充質干細胞療法提供了一種治療糖尿病的新方法，在基礎和臨床試驗中均顯示出顯著的療效。臍帶間充質干細胞表現出在歸巢和旁分泌作用的促進下向受損胰島遷移的能力，從而發揮修復作用。此外，它們還誘導分化為IPC，替代受損的胰島β細胞，并能夠分泌C肽和胰島素。它們還可以抵抗β細胞去分化，從而保護胰腺β細胞，并促進胰島β細胞再生和結構復興，從而增強胰島β細胞功能。它們的影響延伸至免疫細胞，包括巨噬細胞、DC、NK細胞、中性粒細胞和T細胞，從而發揮免疫調節和抗炎特性。這種治療方式還通過針對胰島素反應器官來改善胰島素抵抗。

總之，HUC-MSC協同作用的集體機制最終改善了糖尿病癥狀（表1）。

然而，間充質干細胞的歸巢率仍然有限，因此需要進一步研究以提高其歸巢率，提高其移植后的存活率，并優化整體療效和安全性。值得注意的是，當代研究工作通過對間充質干細胞的先發性治療（包括低氧預處理）增強了糖尿病治療的功效。雖然目前的研究產生了有希望的臨床結果，但全方位的最佳療效值得更深入的探索。

臍帶間充質干細胞治療2型糖尿病并發癥

干細胞治療糖尿病腎病

糖尿病腎病（DN）是糖尿病最嚴重的并發癥之一，也是終末期慢性腎臟病的主要原因。臍帶間充質干細胞主要通過促進旁分泌機制發揮作用，如促有絲分裂、抗纖維化、抗炎、抗氧化、抗凋亡、細胞保護和免疫調節。臍帶間充質干細胞移植有望成為預防和治療DN的有效治療方法。

安等人發現HUC-MSC可以降低DN非人靈長類動物的血糖，改善腎功能和腎組織病理學變化。方等人發現HUC-MSCs分泌的IGF-1促進腎小管細胞增殖并減少細胞凋亡，從而對腎臟發揮保護作用。

干細胞治療糖尿病性視網膜病變

糖尿病視網膜病變（DR）是工作年齡人群視力障礙和失明的常見原因。微血管病變和炎癥反應是DR的關鍵組成部分。近年來，間充質干細胞因其組織損傷修復治療、抗炎作用和促血管生成作用而受到越來越多的關注，為治療糖尿病視網膜病變提供了潛在的選擇。HUC-MSCs通過上調脂聯素（APN）和神經營養素-4（NT-4）的表達并下調心肌梗死相關轉錄物（MIAT）、IL-1β、 IL-6和高敏C反應蛋白 (hs-CRP) 。HUC-MSC增加了存活的視網膜神經節細胞 (RGC) 的數量，并通過BDNF依賴性機制改善神經保護，表明HUC-MSC可能通過旁分泌體液因子減緩DR進展。

干細胞治療糖尿病中樞神經系統并發癥

DM是急性中風的危險因素，可導致缺血性中風的風險更高和預后更差。DM小鼠中風后，腦出血、神經功能缺損和白質 (WM) 損傷可能會很嚴重。炎癥和免疫反應在缺血性中風預后中發揮重要作用，人臍帶血細胞（HUCBC）被廣泛接受用于修復中樞神經系統。富含干細胞的HUCBC可以在中風大鼠缺血性腦微環境中存活、遷移、分化和恢復神經功能。

干細胞治療糖尿病自主神經病變

糖尿病自主神經病變（DAN）是糖尿病的一種嚴重且常見的并發癥，對患者的生存和生活質量具有顯著的不利影響。糖尿病性膀胱病(DC)被認為是糖尿病神經病變的一種表現，其發病機制可能與長期高血糖、膀胱壁重塑引起的多尿以及氧化應激導致平滑肌細胞和神經元損傷有關。

吳等人研究發現過表達神經生長因子（NGF）的HUC-MSCs可以在大鼠脊髓中分泌神經營養因子和細胞因子，還可以分化為NeuN神經元和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）陽性星形膠質細胞，從而有效防止膀胱肥大和重塑，從而逆轉DC的進展并恢復膀胱功能。

干細胞治療糖尿病足病

糖尿病足潰瘍（DFU）是發生在糖尿病患者足部皮膚的全長病變，伴有神經病變和/或外周動脈疾病（PAD）引起的感染和組織破壞。DFU具有較高的致殘率和死亡率，嚴重影響患者的生活質量，縮短預期壽命，并造成沉重的社會經濟負擔。近年來，HUC-MSCs在治療DFU方面取得了良好的治療效果。

施等人發現HUC-MSC通過轉分化、調節炎癥和提供促進血管生成、細胞增殖和膠原沉積的生長因子來促進DFU大鼠的傷口愈合。

干細胞與糖尿病患者傷口愈合受損

傷口愈合受損是一種常見的糖尿病并發癥。糖尿病與持續炎癥和有缺陷的組織修復反應有關。血管生成受損是延遲慢性糖尿病傷口愈合的重要因素。DM小鼠傷口愈合不良表現出持續的炎癥反應、M2巨噬細胞缺乏、促炎M1巨噬細胞長期積累、促炎細胞因子和蛋白酶水平升高以及各種生長因子水平降低。HUC-MSCs能夠自我更新、多向分化、分泌多種細胞因子和生長因子，其改善糖尿病傷口愈合的機制主要包括:

• 通過分化為角蛋白形成細胞來促進糖尿病傷口愈合；
• 以旁分泌方式分泌與傷口愈合相關的分子（VEGF、PDGF、KGF、TGF-β1、SMA、B類清道夫受體1型（SR-B1）和血小板內皮細胞粘附分子-1（PECAM-1/CD31) 促進血管生成; 
• 通過減少氧化應激和炎癥反應來調節血管內皮細胞的活性、功能和增殖能力，從而促進血管生成 ; 
• 通過調節巨噬細胞表型誘導血管內皮細胞功能恢復；
• 刺激糖尿病成纖維細胞活性，促進細胞增殖、膠原合成和糖胺聚糖水平，從而起到對皮膚傷口愈合起到作用。

結論

糖尿病流行及其并發癥對全球健康構成重大威脅，發病率和死亡率很高。目前治療糖尿病的方法有很多，如傳統的口服降糖療法、注射胰島素等，但除了長期服用藥物外，只能暫時控制血糖水平，不能治愈糖尿病，對糖尿病并發癥的控制也不夠。降血糖藥物或胰島素注射，這會顯著降低患者的依從性。

近年來，以間充質干細胞治療為核心的再生醫學為糖尿病治療提供了新的思路和可能的發展方向。HUC-MSCs來源豐富、倫理爭議少、感染風險低、增殖分化能力強、免疫原性極低等特點，使其在不同組織來源的間充質干細胞中脫穎而出。我們主要描述臍帶間充質干細胞在糖尿病及其并發癥中的應用。臍帶間充質干細胞移植有望成為治療糖尿病及其并發癥的有效、理想的治療方法，其應用領域將逐漸擴大（圖1）。

目前，臍帶間充質干細胞療法仍處于探索階段，需要進一步研究以提高間充質干細胞移植后的歸巢率、存活率、療效和安全性。隨著技術和理論的逐漸成熟，糖尿病的根本治療將迎來更大的突破。我們相信臍帶間充質干細胞移植可以為糖尿病及其并發癥的治療提供更多選擇，并為患者帶來更長期的益處。

參考資料：Li L, Li J, Guan H, Oishi H, Takahashi S, Zhang C. Human umbilical cord mesenchymal stem cells in diabetes mellitus and its complications: applications and research advances. Int J Med Sci. 2023 Sep 11;20(11):1492-1507. doi: 10.7150/ijms.87472. PMID: 37790847; PMCID: PMC10542192.

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