2015年12月1日，廈門(mén)大學(xué)福州總醫(yī)院聯(lián)合邁阿密大學(xué)細(xì)胞移植中心糖尿病研究所在行業(yè)期刊《Diabetes Care》上發(fā)表了一篇名為“Umbilical Cord Mesenchymal Stromal Cell With Autologous Bone Marrow Cell Transplantation in Established Type 1 Diabetes: A Pilot Randomized Controlled Open-Label Clinical Study to Assess Safety and Impact on Insulin Secretion（臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合自體骨髓細(xì)胞移植治療已確診的1型糖尿病：一項(xiàng)旨在評(píng)估安全性和對(duì)胰島素分泌影響的試點(diǎn)隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究）”的臨床研究成果。^【1】

研究表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）和自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞（aBM-MNC）的移植是安全的，并且與已確診的1型糖尿病患者的代謝指標(biāo)的適度改善有關(guān)。

什么是1型糖尿病？

1型糖尿病（T1D）病因難尋，治療有挑戰(zhàn)。強(qiáng)化胰島素治療雖能控制代謝、降低并發(fā)癥發(fā)病率并延緩進(jìn)展，但維持正常血糖難且低血糖發(fā)作頻率會(huì)增加。迄今為止，旨在保持糖尿病發(fā)作時(shí)β細(xì)胞量的治療干預(yù)措施僅顯示出短暫而有限的療效，大多表現(xiàn)為胰島素分泌下降幅度較小但有所改善。實(shí)驗(yàn)和臨床環(huán)境中的有希望的結(jié)果支持使用干細(xì)胞移植 (SCT) 或骨髓 (BM) 來(lái)源的造血干細(xì)胞 (HSC) 來(lái)治療自身免疫性糖尿病。 

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是多能干細(xì)胞，可從多種組織分離，其調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和組織修復(fù)的能力已被證實(shí)，對(duì)治療1型糖尿病有吸引力。

• 有研究表明在糖尿病小鼠中移植骨髓細(xì)胞（BMC）和MSC可改善血糖、血清胰島素水平、組織再生和修復(fù)，聯(lián)合輸注有協(xié)同作用 ^【2】；
• 還有研究稱同時(shí)輸注分泌胰島素的脂肪來(lái)源的干細(xì)胞和骨髓來(lái)源的造血干細(xì)胞是安全可行的1型糖尿病治療選擇^【3】。

同時(shí)越來(lái)越多的證據(jù)表明，在從1型糖尿病患者體內(nèi)獲得的胰腺標(biāo)本中，殘留β細(xì)胞量仍然存在，而且C肽的產(chǎn)生在確診數(shù)年之后仍然存在。這些觀察結(jié)果對(duì)于制定旨在恢復(fù)確診糖尿病患者功能的新干預(yù)措施的理論基礎(chǔ)具有重要影響。

基于這些前提，我們進(jìn)行了一項(xiàng)初步的隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，以研究在確診1型糖尿病患者中，在未進(jìn)行免疫治療的情況下，聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）和自體骨髓單核細(xì)胞（aBM-MNC）移植對(duì)代謝控制和安全性的潛在益處。

干細(xì)胞治療1型糖尿病患者42例，能夠極大改善患者代謝功能！

這項(xiàng)單中心試驗(yàn)于2009年1月至2010年12月進(jìn)行。研究方案經(jīng)廈門(mén)大學(xué)附屬福州總醫(yī)院 (FGH) 機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)為男女均等，年齡18–40歲，1型糖尿病病史≥2且≤16 年。

臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT01374854。

方法：2009年1月至2010年12月期間，42名1型糖尿病患者隨機(jī)分配（n=21/組）接受干細(xì)胞移植（1.1×10⁶/kg UC-MSC、106.8×10⁶/kg aBM-MNC，通過(guò)超選擇性胰腺動(dòng)脈插管）或標(biāo)準(zhǔn)治療（對(duì)照組）。每隔3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行為期1年的隨訪。（如圖1）

主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)是1年口服葡萄糖耐量試驗(yàn)期間的C肽曲線下面積 (AUCC-Pep)。其他終點(diǎn)包括手術(shù)的安全性和耐受性、代謝控制和生活質(zhì)量。

結(jié)果

1.干細(xì)胞移植的治療效果

1年后，干細(xì)胞移植接受者的代謝指標(biāo)有所改善。

• 干細(xì)胞移植組21名患者中有15名患者（71.4%）在1年后AUCC-Pep水平從基礎(chǔ)值增加105.7%。相比之下，對(duì)照組21名患者中只有8名患者的AUCC-Pep水平下降7.7%。（圖2A和補(bǔ)充圖3A）
• 干細(xì)胞移植組患者的AUCIns從基礎(chǔ)值增加了49.3%，而對(duì)照組患者的AUCIns降低了5.7%。（圖2B補(bǔ)充圖2A）

• 干細(xì)胞移植后，HbA1c水平在 3、6、9和12個(gè)月時(shí)顯著下降，而在隨訪期間對(duì)照組的HbA1c水平保持穩(wěn)定。干細(xì)胞移植組的HbA1c下降了12.6%，從8.6±0.81%至7.5±1.0% ，而對(duì)照組的HbA1c上升了1.2%，從8.7±0.9%。（圖2C和補(bǔ)充圖3C）
• 對(duì)照組的FBG在隨訪期間保持不變，而干細(xì)胞移植組在3、6、9和12個(gè)月時(shí)FBG顯著下降，且顯著低于對(duì)照組。12個(gè)月時(shí)，干細(xì)胞移植接受者的FBG下降24.4%，對(duì)照組下降4.3%。（圖2D和補(bǔ)充圖3D）
• 移植后3、6、9和12個(gè)月，干細(xì)胞移植組胰島素劑量需求逐漸顯著減少，而對(duì)照組胰島素需求保持不變，與 SCT 有顯著差異。干細(xì)胞移植組胰島素需求減少了29.2%，對(duì)照組胰島素需求保持不變。（圖2E和補(bǔ)充圖3E）
• 對(duì)照組空腹C肽水平基本無(wú)變化，而干細(xì)胞移植組在9個(gè)月和12個(gè)月時(shí)空腹C肽水平顯著升高，并且顯著高于對(duì)照組。將基線數(shù)據(jù)與12個(gè)月數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞組有所增加，21名患者中有20名（95.2%）有所改善，而對(duì)照組沒(méi)有變化。（圖2F及補(bǔ)充圖3F）

2.生活質(zhì)量測(cè)量

基線時(shí)，兩組患者的焦慮和抑郁癥狀以及生活質(zhì)量評(píng)分相似。12個(gè)月時(shí)，干細(xì)胞移植組（SCT）患者的焦慮和抑郁癥狀減少，生活質(zhì)量評(píng)分改善，而對(duì)照組的這些指標(biāo)沒(méi)有明顯變化（圖4）。

3.不良反應(yīng)和安全性

干細(xì)胞移植組患者報(bào)告的嚴(yán)重低血糖事件低于對(duì)照組。在干細(xì)胞移植組中，1名患者在細(xì)胞移植期間出現(xiàn)一過(guò)性腹痛，但無(wú)后遺癥。另一名患者出現(xiàn)穿刺部位出血，局部加壓后出血消失。C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、sCr 和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均無(wú)明顯變化（數(shù)據(jù)未顯示）。在隨訪期間未觀察到惡性腫瘤等嚴(yán)重不良事件。（圖4）

討論

1型糖尿病的治療策略必須解決自身反應(yīng)性宿主免疫系統(tǒng)以及胰腺β細(xì)胞修復(fù)和再生問(wèn)題。大多數(shù)1型糖尿病臨床試驗(yàn)都是在發(fā)病后不久的患者身上進(jìn)行的，此時(shí)更有可能獲得臨床益處。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，許多患者在確診數(shù)年后仍能維持一定水平的胰島素分泌，最近的一些試驗(yàn)招募了確診后2年內(nèi)的患者。

我們發(fā)現(xiàn)，在同種異體華通氏膠UC-MSC和aBM-MNC聯(lián)合移植后，胰島素分泌有所改善，胰島素需求減少，這表現(xiàn)為1年OGTT期間空腹C肽水平、AUCC-Pep（主要終點(diǎn)）和AUCIns顯著改善。

與基線和對(duì)照組相比，我們觀察到HbA1c、FBG和胰島素需求有所減少。雖然C肽的絕對(duì)變化很小，但考慮到研究患者的長(zhǎng)期患病時(shí)間，這一變化相對(duì)顯著，其中許多患者的空腹C肽水平為零或幾乎檢測(cè)不到。

此外，靜脈輸注的干細(xì)胞會(huì)發(fā)生肺部首過(guò)效應(yīng)，很可能被滯留在肺部 。因此，在本研究中，細(xì)胞是通過(guò)胰腺動(dòng)脈注射的，以促進(jìn)干細(xì)胞直接歸巢至胰腺。值得注意的是，我們沒(méi)有觀察到任何患者的淀粉酶水平異常，這表明胰腺動(dòng)脈輸注是安全的。此外，患者的生活質(zhì)量顯著改善，這可能反映了干細(xì)胞移植后代謝控制改善的積極影響。與方案相關(guān)的副作用較輕且是自限性的。

結(jié)論

綜上所述，這項(xiàng)研究確定了該方法的安全性，并證明了干細(xì)胞移植可能為已確診的1型糖尿病患者帶來(lái)代謝功能的顯著改善。令人鼓舞的結(jié)果指出了未來(lái)大規(guī)模試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)解決的一系列問(wèn)題，以幫助改善臨床結(jié)果。

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【1】Jinquan Cai, Zhixian Wu, Xiumin Xu, Lianming Liao, Jin Chen, Lianghu Huang, Weizhen Wu, Fang Luo, Chenguang Wu, Alberto Pugliese, Antonello Pileggi, Camillo Ricordi, Jianming Tan; Umbilical Cord Mesenchymal Stromal Cell With Autologous Bone Marrow Cell Transplantation in Established Type 1 Diabetes: A Pilot Randomized Controlled Open-Label Clinical Study to Assess Safety and Impact on Insulin Secretion. Diabetes Care 1 January 2016; 39 (1): 149–157. https://doi.org/10.2337/dc15-0171

【2】Urbán?VS, Kiss?J, Kovács?J, et al. Mesenchymal stem cells cooperate with bone marrow cells in therapy of diabetes. Stem Cells?2008;26:244–253

【3】Thakkar?UG,?Trivedi?HL,?Vanikar?AV,?Dave?SD.?Insulin-secreting adipose-derived mesenchymal stromal cells with bone marrow-derived hematopoietic stem cells from autologous and allogenic sources for type 1 diabetes mellitus.?Cytotherapy?2015;17:940–947

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