糖尿病（DM）是由多種病因導致的綜合征，以代謝功能障礙及胰島素生成、分泌或其作用效能受損為特征。

目前2型糖尿病治療面臨三大難題：胰島素抵抗與β細胞功能衰退致控糖難，現有藥物難以模擬生理分泌且存在副作用；傳統降糖方案側重血糖數值，對心腎等靶器官保護不足，并發癥防控復雜；患者依從性受飲食運動管理、多藥聯用復雜性、個體代謝差異及經濟負擔等影響，個體化治療優化難度大。

干細胞治療301名2型糖尿病的臨床數據分析表明：顯著改善血糖、肝腎功能及全身炎癥

近期，馬來西亞森美蘭州芙蓉CMH專科醫院心臟科的研究團隊在這個難題上邁出了重要一步，研究人員旨在通過多種臨床評估，評估靜脈輸注同種異體臍帶間充質干細胞 (UC-MSCs) 對2型糖尿病患者的臨床療效，重點關注全身炎癥、代謝功能障礙和胰島素抵抗。

結果數據表明同種異體UC-MSCs輸注對2型糖尿病患者安全，且與整體健康狀況相關，且獲益可持續長達12個月。值得注意的是，該治療顯著改善了代謝指標，包括血糖控制、肝腎功能以及全身亞臨床炎癥。這些發現為進一步探索UC-MSCs在合適的隨機對照試驗中治療2型糖尿病（通過同時解決代謝失調和炎癥）奠定了基礎。

相關研究數據結果發表在國際期刊雜志《Diabetes Metab Syndr Obes》上[1]。

糖尿病的定義、分型及治療挑戰概述

定義與流行病學：糖尿病（DM）是由多種病因導致的綜合征，以代謝功能障礙及胰島素生成、分泌或其作用效能受損為特征。據國際糖尿病聯盟（IDF）數據，2019年全球成人糖尿病患病率達9.3%，若未采取有效防控措施，預計2030年將升至10.2%，2045年達10.9%，該病已成為高死亡率與發病率的主要誘因之一。

分型與病理機制：糖尿病主要分為1型（T1DM）和2型（T2DM），其中T2DM占病例總數的90-95%。

其特征為成人發病的胰島素感知功能障礙（胰島素抵抗），風險因素包括高熱量飲食、缺乏運動、遺傳、年齡、吸煙、壓力、睡眠障礙、腹部肥胖及炎癥。

慢性炎癥是T2DM的核心觸發機制，持續高血糖可導致糖尿病腎病、視網膜病變、神經病變、心血管疾病及糖尿病足等并發癥，顯著降低患者生活質量。

治療局限與需求：控制血糖、減少并發癥需持續的生活方式干預及藥物治療。盡管飲食管理、運動及口服降糖藥有效，多數患者仍需胰島素治療。現有藥物均未直接靶向炎癥通路，因此亟需創新療法。

為什么選擇干細胞療法治療疾病？有什么潛力？

干細胞研究為多種疑難疾病提供新治療方向。間充質干細胞（MSCs）因具自我更新、多向分化、低免疫原性及體外增殖能力，并能分泌修復受損組織的營養因子，成為臨床研究熱點（截至2025年6月12日，臨床trials.gov注冊試驗達1316項）。其來源包括脂肪、骨髓、胎盤、羊膜、臍帶（UC）及臍帶血（CB）。

為什么這次選擇臍帶間充質干細胞治療2型糖尿病？

臍帶間充質干細胞優勢：人臍帶間充質干細胞（UC-MSCs）因獨特屬性成為優選：較成熟組織來源的MSCs更原始，增殖與自我更新能力更強，且具備關鍵性旁分泌效應（分泌生長因子、抗炎細胞因子及胞外囊泡）。

臍帶作為醫療廢棄物，采集無倫理爭議，使其在心血管、神經、自身免疫及內分泌疾病治療中前景廣闊。研究證實Cytopeutics?UC-MSCs安全性高，高劑量下仍具強效免疫調節作用，低免疫原性支持同種異體移植。

相較于別的臨床研究，本臨床研究能補充哪些數據缺口與目標

多項臨床研究已探索了UC-MSC在治療2型糖尿病中的應用。然而，一些研究僅側重于評估糖尿病代謝特征，而另一些研究則檢查了免疫學指標等其他標志物，而沒有考慮其他臨床標志物。臨床標志物（包括物理測量和生化標志物）在監測糖尿病病情進展和治療效果中起著關鍵作用。我們之前已證明UC-MSC在健康志愿者中具有劑量依賴性的免疫調節和抗炎作用。評估MSCs對2型糖尿病有益作用的臨床研究有限。

因此，我們旨在探索靜脈同種異體UC-MSCs輸注對2型糖尿病患者的影響，特別關注血糖控制、代謝功能障礙和全身炎癥。該分析為設計適當的隨機對照臨床試驗提供指導，并進一步探索UC-MSCs在糖尿病治療中的潛力。

方法：本研究包括2014年11月至2022年7月期間在參與中心接受過UC-MSCs輸注的糖尿病患者。共選擇了301名糖尿病患者，因為他們符合納入和排除標準，如表1所示。

在301名患者中，218例接受50-100×10?異基因臍帶間充質干細胞移植后6個月隨訪的2型糖尿病患者，83例接受12個月隨訪的2型糖尿病患者的數據。患者基線人口統計學特征見表2。

評估干細胞治療2型糖尿病的療效，為什么時間區間在6個月、12月，而不是在3個月？

干細胞治療2型糖尿病的療效評估需設定6個月和12個月的關鍵時間點，而非僅依賴3個月短期數據，主要基于以下核心原因：

療效顯現與穩定的時間規律：干細胞通過免疫調節（如促進巨噬細胞向M2型轉化）、組織修復（如胰島β細胞功能恢復）及改善胰島素抵抗等機制發揮作用，這些生物學過程具有漸進性。臨床研究顯示，代謝指標如糖化血紅蛋白（HbA1c）通常在9周左右出現顯著下降，但此后可能小幅回升，需持續觀察至6個月才能確認療效是否穩定；而12個月的評估則用于驗證效果的長期維持性，避免短期波動誤導結論。

治療目標的動態性：核心終點如胰島素用量減少、脫離胰島素依賴等，需足夠時間窗口才能體現。例如，在解放軍總醫院的II期臨床試驗中，患者脫離胰島素依賴的時間集中在治療后8-24周（平均12周），且維持無胰島素狀態長達37周，此類關鍵療效在3個月內難以充分觀測[2]。

安全性及持續性的綜合考量：干細胞治療需排除遲發性不良反應（如免疫反應或代謝反彈），而多項薈萃分析表明，胰島素需求量減少和HbA1c改善在3個月時僅初現趨勢，至6個月后才呈現統計學顯著差異，且效果可持續至12個月以上。

綜上，6個月是療效趨于穩定的關鍵節點，12個月則評估長期安全性及效果持續性，兩者結合方能全面反映干細胞治療的臨床價值，而3個月僅能提供早期趨勢提示，不足以作為療效定論依據。

評估干細胞治療2型糖尿病有效性指標體系

有效性定義為以下參數相對于基線的變化：

• 糖代謝指標：空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素水平、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）
• 血脂譜：總膽固醇、甘油三酯、高/低密度脂蛋白及其比值
• 肝功能：總蛋白、白蛋白、球蛋白、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉移酶、谷草/谷丙轉氨酶
• 腎功能：肌酐、估算腎小球濾過率、尿酸、血尿素氮
• 激素譜：睪酮、黃體生成素、雌二醇、胰島素樣生長因子-1、硫酸脫氫表雄酮、卵泡刺激素
• 炎癥標志物：高敏C反應蛋白（hs-CRP）

通過上述多維度臨床指標變化評估個體療效。

01、體質測量評估

首次測量的BMI和腰臀比與隨訪6個月和12個月時相比，差異無統計學意義（表3）。但隨訪12個月時收縮壓（SBP）顯著下降（圖1A）（p<0.05），6個月和12個月時舒張壓（DBP）也顯著下降（圖1B）（p<0.05）（表3）。

縮寫：BMI，身體質量指數；SBP，收縮壓；DBP，舒張壓；HbA1c，血清糖化血紅蛋白；FBS，空腹血糖；HOMA-IR，胰島素抵抗穩態模型評估；HDL，高密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；ALP，堿性磷酸酶；GGT，γ-谷氨酰轉移酶；AST，天冬氨酸轉氨酶；ALT，丙氨酸轉氨酶；eGFR，估計腎小球濾過率；LH，黃體生成素；IGF1，胰島素樣生長因子-1；DHEAS，硫酸脫氫表雄酮；FSH，促卵泡激素；hs-CRP，高敏C反應蛋白。

02、療效評估：糖尿病代謝指標

UC-MSCs輸注后，糖代謝指標呈現以下變化：

• 糖化血紅蛋白（HbA1c）：6個月隨訪期：基線值7.77±0.10%顯著降至7.52±0.10%（p<0.001），12個月隨訪期：基線中位數7.50%顯著降至7.30%（p=0.016）（圖2A/表3）。
• 空腹血糖（FBS）：6個月呈下降趨勢但未達顯著（p=0.086），12個月顯著降低（p=0.016）（圖2B）。
• 胰島素水平：輸注6個月后顯著下降（p=0.048）（圖2C）。
• 胰島素抵抗指數（HOMA-IR）：6個月顯著改善（p=0.007），12個月基線中位數5.86降至5.33，呈改善趨勢但未達統計顯著（p=0.081）（圖2D）。

03、療效評估：血脂狀況

總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白 (LDL) 及高密度脂蛋白比值在初次測量與6個月和12個月隨訪之間均無顯著變化（表3）。

研究期間，上述所有參數均維持在正常范圍內（正常參考范圍：總膽固醇 (3.40–5.20 mmol/L)；甘油三酯 (0.40–1.70mmol/L)；高密度脂蛋白 (>1.04)；低密度脂蛋白 (<2.60)；高密度脂蛋白比值 (3.0–5.0)）。

04、療效評估：肝臟狀況

肝臟轉氨酶顯著改善：γ-谷氨酰轉移酶（GGT）在6個月隨訪時顯著降低（p=0.004，圖3A）。

谷丙轉氨酶（ALT）在6個月隨訪時顯著降低（p=0.015，圖3B），其余指標（總蛋白、白蛋白、球蛋白、堿性磷酸酶ALP、谷草轉氨酶AST）在隨訪期間均無顯著波動，且始終維持在正常范圍內（表3）（參考范圍：總蛋白65–83g/L；白蛋白38–53g/L；球蛋白23–35g/L；ALP35–104U/L；GGT<50U/L；AST10-27U/L；ALT 5–33U/L）。

05、療效評估：腎功能指標分析

根據KDOQI指南45，慢性腎病（CKD）基于估算腎小球濾過率（eGFR）閾值分為不同階段。表4展示了191例患者的eGFR值，其中140例來自6個月隨訪、51例來自12個月隨訪，均記錄eGFR以確定CKD分期。對CKD2-5期患者進一步開展腎功能評估（表5）。

結果顯示：

• CKD2期：6個月和12個月隨訪時，eGFR顯著上升，肌酐水平同步下降（6個月eGFR: p=0.041；12個月eGFR: p=0.042；肌酐p值分別為0.041和0.030）。
• CKD3-5期：隨訪期間eGFR與肌酐水平均無顯著變化。
• 尿酸：所有分期在隨訪中均未出現顯著波動。
• 血尿素氮（BUN）：CKD2期隨訪期BUN無變化；CKD3/4/5期在6個月隨訪時BUN顯著降低至正常參考范圍（2.9–8.2mmol/L）（p值分別為0.041、0.032、0.021）。

06、療效評估：激素概況

在12個月的隨訪期間，男性患者的睪酮水平有所升高（p=0.050；圖4A）。女性患者的雌二醇水平在12個月的隨訪期間顯著升高（p=0.043；圖4B）。

然而，男性患者的雌二醇水平在基線和隨訪期間（6個月和12個月）均無顯著差異；男性患者的LH、IGF-1、DHEAS以及FSH水平在兩性患者中均無顯著差異（表3）。

07、療效評估：炎癥概況

本研究炎癥指標評估顯示：整體人群的hs-CRP水平在隨訪期間雖數值降低，但無統計學顯著性；而高炎癥亞組（hs-CRP≥1.50mg/L） 表現出顯著臨床改善——12個月隨訪時hs-CRP中位數從3.39mg/L顯著下降至1.45mg/L（p=0.016），且達到正常參考范圍（≤3.00mg/L），6個月隨訪時亦觀察到下降趨勢（p=0.073）（表3/圖5）。

最終研究結果給我們帶來哪些臨床價值？

糖尿病已成為60歲以下人群的主要死因，其中2型糖尿病（T2DM）占比超90%。多項研究表明間充質干細胞（MSCs）可能有效管理糖尿病。

基于此，本回顧性分析旨在評估靜脈輸注異體Cytopeutics? UC-MSCs對T2DM患者糖尿病控制、全身炎癥、代謝功能障礙及胰島素抵抗的療效。

臍帶間充質干細胞移植治療顯著改善2型糖尿病的核心代謝指標

證據與機制

HbA1c持續下降：本研究中，HbA1c在6個月隨訪時顯著降低，且效果持續至12個月隨訪，表明UC-MSCs能有效降低T2DM患者HbA1c長達一年，與既往研究一致。

機制關聯：評估HbA1c下降是判斷MSCs治療糖尿病臨床療效的關鍵指標（美國糖尿病協會ADA推薦）。與血糖和尿糖檢測不同，HbA1c可反映2-3個月的長期血糖控制情況，是治療成敗的可靠標志。

胰島素抵抗逆轉：輸注UC-MSCs后HOMA-IR顯著下降，表明胰島素抵抗減輕，并在6個月隨訪時實現胰島素分泌水平正常化。

關鍵意義：本研究中T2DM患者基線胰島素水平升高，提示存在胰島素抵抗（機體對胰島素反應低下迫使胰腺代償性增加分泌）。

胰島素抵抗穩態模型評估（HOMA-IR）可獨立預測T2DM發生風險（與肥胖、體脂分布及糖耐量狀態無關）。其改善表明UC-MSCs靶向了疾病核心病理機制。

UC-MSCs通過抗炎作用調控全身代謝穩態

炎癥與代謝的交互機制

hs-CRP動態降低：UC-MSCs治療后，基線hs-CRP≥1.5mg/L的T2DM患者在6個月隨訪時呈下降趨勢，12個月隨訪時顯著降低（降至正常參考范圍≤3.00mg/L）。該結果支持了CRP升高與高血糖相關的假說。同期HbA1c的同步下降提示UC-MSCs可能通過減輕炎癥改善血糖控制。

科學依據：CRP是由肝臟合成、受IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等促炎因子調控的急性期反應物，是全身炎癥的高度敏感標志。既往研究已確立hs-CRP是全身低度炎癥標志物，其升高與T2DM風險直接相關。

炎癥網絡與代謝紊亂：脂肪組織釋放的ROS、IL-6、TNF-α等因子通過招募免疫細胞放大胰島炎癥，導致β細胞凋亡和外周胰島素抵抗。

治療意義：UC-MSCs可能通過抑制促炎因子（如IL-6/TNF-α）釋放，阻斷”炎癥-胰島素抵抗”惡性循環。

肝腎器官效應保護機制拓展治療價值

肝臟與腎臟功能改善

近40年多項研究報道糖尿病患者γ-谷氨酰轉移酶（GGT）升高率高。GGT升高與氧化應激增強相關，可能導致β細胞功能障礙和胰島素作用受損。

肝臟獲益：UC-MSCs輸注后肝功能顯著改善，表現為6個月隨訪時γ-谷氨酰轉移酶（GGT）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平下降。

機制關聯：胰島素抵抗驅動脂肪肝（NAFLD），GGT升高反映氧化應激損傷β細胞功能；UC-MSCs通過改善代謝/炎癥減輕肝臟負擔。

腎臟保護

糖尿病腎病（DKD）是慢性腎臟病（CKD）的主要病因，全球患病率5-7%，糖尿病和高血壓是其首要危險因素。糖尿病患者發生CKD的風險近翻倍，約20-50%的T2DM患者罹患DKD。

因此延緩DKD進展、推遲終末期腎病（ESKD）至關重要。本研究中約24%的T2DM患者估算腎小球濾過率（eGFR）<60mL/min/1.73m2（3-5期），提示腎功能顯著喪失；而多數DKD患者處于CKD2期（占比約31%）。

eGFR提升：UC-MSCs輸注顯著改善2期CKD患者的eGFR并降低肌酐水平，表明MSCs治療可能修復腎組織功能并延緩DKD進展（與既往研究一致）。

關鍵機制：全身炎癥在DKD發病中起關鍵作用，高血糖誘導的氧化應激和炎性因子激活NF-κB、JAK/STAT等通路，導致腎組織損傷和纖維化。本研究觀察到的hs-CRP和血壓下降可能減輕早期DKD炎癥反應，從而促進腎臟修復并提升濾過能力。

性激素調節揭示性別差異化治療潛力

性別特異性代謝調控

男性睪酮水平上升：男性患者睪酮水平在12個月隨訪時顯著上升。T2DM男性常伴低血清睪酮，這與胰島素敏感性下降和脂肪肝浸潤相關。

機制關聯：睪酮可上調GLUT4表達增強葡萄糖攝取，其恢復或間接改善胰島素抵抗。

女性雌二醇水平上升：類似地，女性患者12個月隨訪時雌二醇水平顯著上升也可能改善胰島素敏感性——研究證實雌二醇通過作用于脂肪組織、骨骼肌、肝臟和胰腺β細胞等多途徑發揮抗糖尿病效應。

臨床意義：性激素水平改善為UC-MSCs調控代謝提供了新視角，尤其契合男性早發、女性晚發的流行病學特征。

寫在最后：臍帶間充質干細胞成為治療2型糖尿病新興的治療方法

綜上所述，所有患者均獲得了令人滿意的療效，且未出現任何不良反應。我們的研究結果支持了MSC輸注與2型糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著降低和胰島素抵抗之間的關聯。

UC-MSC治療還顯著降低了hs-CRP水平，提示全身炎癥減輕，同時血糖控制得到改善。此外，肝腎功能的改善以及可能增強胰島素敏感性的激素變化，進一步證明了該療法的多方面益處。

這些研究結果為開展一項精心設計的隨機臨床試驗以驗證UC-MSC輸注對2型糖尿病的療效提供了指導。

主要參考資料：

[1]Chin SP, Kee LT, Mohd MA, Then KY. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells Infusion in Type 2 Diabetes Mellitus Patients: A Retrospective Cytopeutics’ Registry Study. Diabetes Metab Syndr Obes. 2025 May 19;18:1643-1659. doi: 10.2147/DMSO.S507801. PMID: 40416928; PMCID: PMC12102742.

[2]:Zang, L., Li, Y., Hao, H. et al. Efficacy and safety of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in Chinese adults with type 2 diabetes: a single-center, double-blinded, randomized, placebo-controlled phase II trial. Stem Cell Res Ther 13, 180 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-02848-6

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