急性腎損傷（Acute Kidney Injury, AKI）是指腎臟功能在短時間內(nèi)急劇下降，導(dǎo)致體內(nèi)廢物和多余水分無法有效排出，從而引發(fā)一系列癥狀和并發(fā)癥。它是一種常見的臨床急危重癥，其發(fā)病率介于0.9%至20%，而死亡率范圍從25%至80%不等。對于需要透析治療的AKI患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，約為50%至60%，幾乎是其他需透析治療病因患者的兩倍。

• 詳情請瀏覽：急性腎損傷癥狀和原因是什么？及其治療方法

傳統(tǒng)治療方法包括藥物治療、支持療法和透析，但這些方法雖然能夠暫時緩解癥狀，卻對促進(jìn)腎臟組織的實(shí)際修復(fù)和再生能力有限。因此，探索新的治療方法成為當(dāng)務(wù)之急。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞？

間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）是一類多能干細(xì)胞，具有自我更新和多向分化的能力，能夠分化為多種間充質(zhì)系列細(xì)胞，如成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞及成脂肪細(xì)胞等。

這類干細(xì)胞最初是從骨髓中分離出來的，但后來的研究表明它們也存在于其他多種組織中，包括但不限于骨骼肌、骨外膜、骨小梁、臍帶血、臍帶組織、胎盤組織以及脂肪組織等。

在過去的數(shù)十年，有關(guān)干細(xì)胞的研究取得了長足進(jìn)步。現(xiàn)階段干細(xì)胞移植在多種疾病的研究中已廣泛開展，并取得了令人滿意效果，包括間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)用于治療急性腎損傷（AKI）。?

大量研究表明，AKI時給予外源性MSCs可以改善腎小球、腎小管、腎間質(zhì)的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)損傷組織功能恢復(fù)。MSCs移植促進(jìn)AKI修復(fù)的可能機(jī)制如下：

• 外源性MSCs向腎臟歸巢：當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)組織損傷，受損組織表達(dá)和釋放多種趨化因子，這些因子與MSC表達(dá)的趨化因子受體相互作用，通過有絲分裂原活化蛋白激酶途徑、PI3K/AKT、Jak/STAT和MAPK等信號通路調(diào)控MSCs向損傷的腎臟部位歸巢。
• 旁分泌或內(nèi)分泌：MSCs可通過旁分泌或內(nèi)分泌多種細(xì)胞因子（如肝細(xì)胞生長因子、表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、胰島素樣生長因子-l、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7以及白介素-10等）來修復(fù)受損腎臟，這種修復(fù)機(jī)制主要依賴損傷后健存的腎小管上皮細(xì)胞增殖來實(shí)現(xiàn)。這些細(xì)胞因子通過參與血管新生、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡等過程，改善腎臟修復(fù)的微環(huán)境。?
• 釋放微泡：MSCs條件培養(yǎng)基含有微泡，MSCs釋放的微泡被募集到組織損傷部位，向損傷后殘存的腎小管上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等靶細(xì)胞轉(zhuǎn)移表面受體、蛋白、生物活性脂類、mRNA和microRNA，刺激腎小管上皮細(xì)胞增殖和抗凋亡。

干細(xì)胞治療急性腎損傷16例，顯著改善患者的炎癥反應(yīng)

本篇文章介紹了一項(xiàng)發(fā)表在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》期刊上的研究，該研究是一項(xiàng)精心設(shè)計(jì)的多中心臨床試驗(yàn)，在美國12個研究中心同步開展。這項(xiàng)研究采用了隨機(jī)、雙盲及安慰劑對照的設(shè)計(jì)，并通過平行組的方式評估了體外間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品 (SBI-101)?多次遞增劑量的效果。

方法：研究設(shè)計(jì)如圖1C所示。16名受試者按2:1的比例隨機(jī)分配到有效低劑量的SBI-101（250×10⁶MSCs）或假治療（無 MSCs）。

AKI-D指急性腎損傷中需要透析治療的情況。

在16名受試者中，13名AKI-D的主要原因是缺血再灌注損傷（10名活性和3名假手術(shù)）。在其余三名受試者中，膿毒癥是AKI-D的原因（兩名活性和一名假手術(shù)）。

結(jié)果

01.干細(xì)胞治療后藥效動力學(xué)（PD）多細(xì)胞因子調(diào)節(jié)概述

在評估SBI-101治療急性腎損傷（AKI）的效果時，研究者們通過一系列時間點(diǎn)的外周血采樣來監(jiān)測與藥效動力學(xué)（PD）相關(guān)的多細(xì)胞因子變化。這些樣本采集的時間點(diǎn)包括篩選期、給藥前基線以及治療后的第1、3、7、14、21和28天。PD暴露的起始時間被定義為首次給藥后的24小時。

• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受SBI-101治療的組別中，已知的促炎標(biāo)志物如腫瘤壞死因子α（TNFα）和干擾素γ（IFNγ）保持較低水平或有所下降；而在假手術(shù)對照組中，這些標(biāo)志物則繼續(xù)上升。（圖2A）
• 相反，抗炎標(biāo)志物如白細(xì)胞介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）在活性組中表現(xiàn)出相應(yīng)的增加趨勢。特別是IL-10與TNFα的比例，在第7天的每次評估中均高于1，這表明SBI-101促進(jìn)了從促炎狀態(tài)向抗炎狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。（見圖2B）

此外，TNFα水平在治療后第3天的下降與治療時間呈負(fù)相關(guān)，暗示早期進(jìn)行干細(xì)胞干預(yù)可能帶來更強(qiáng)的PD效應(yīng)，進(jìn)而改善治療效果。所有這些觀察結(jié)果都與間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的作用機(jī)制相一致。

為了進(jìn)一步理解SBI-101的作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了通路分析，比較了治療組和對照組之間的差異。結(jié)果顯示，

• SBI-101治療導(dǎo)致多個免疫介導(dǎo)通路的廣泛抑制，而對照組中的相同通路則處于激活狀態(tài)。
• 特別是有一個原本屬于對照組的受試者因感染性休克進(jìn)入緩解期，其免疫概況意外地接近于SBI-101治療組，這提示該療法可能模擬了某些條件下自然發(fā)生的免疫恢復(fù)過程。

值得注意的是，當(dāng)將第3天的分析物標(biāo)準(zhǔn)化為給藥前的基線水平，并輸入Ingenuity通路分析軟件后，可以觀察到SBI-101治療組中免疫介導(dǎo)通路受到廣譜抑制（藍(lán)色），而對照組則顯示大多數(shù)相同的通路處于激活狀態(tài)（橙色）。這種明顯的聚類性支持了SBI-101廣泛調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的觀點(diǎn)，這是細(xì)胞療法區(qū)別于傳統(tǒng)單因子藥物的關(guān)鍵特征之一。

02.干細(xì)胞治療后外周免疫細(xì)胞動力學(xué)及趨化因子的變化

在接受SBI-101治療后，研究人員不僅監(jiān)測了分子生物標(biāo)志物的變化，還采集了每位受試者的外周血單個核細(xì)胞（PBMC），以進(jìn)行詳細(xì)的免疫表型分析。結(jié)果顯示，在不同人群和亞群中觀察到了顯著的變化，特別是單核細(xì)胞水平的改變尤為明顯。

臨床前研究已經(jīng)表明，SBI-101可能減少單核細(xì)胞的數(shù)量，這一現(xiàn)象在動物模型中得到了驗(yàn)證，并且與當(dāng)前臨床試驗(yàn)的結(jié)果一致。具體來說：

• 經(jīng)典單核細(xì)胞和中間單核細(xì)胞的數(shù)量在治療后均有顯著下降，而非經(jīng)典單核細(xì)胞則未見明顯變化（圖3A）。
• 這種單核細(xì)胞群體的減少被認(rèn)為是藥效動力學(xué)反應(yīng)的一部分，伴隨著已知的單核細(xì)胞趨化因子MCP-1（CCL2）、MCP-2（CCL8）和MCP-3（CCL7）水平隨時間推移而降低，其效果比對照組更為顯著（圖3B）。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了通路分析的結(jié)果，即低劑量SBI-101治療能夠抑制與單核細(xì)胞相關(guān)的疾病通路。

除了單核細(xì)胞的變化外，SBI-101治療后還觀察到了其他類型的免疫細(xì)胞亞群的變化。例如：

• 特定的B細(xì)胞亞群如未切換的記憶B細(xì)胞和邊緣區(qū)B細(xì)胞數(shù)量有所增加。
• 此外，T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞亞群也顯示出一定的趨勢。

03.SBI-101治療反應(yīng)的分層分析揭示了多焦點(diǎn)療法的效果

基于綜合終點(diǎn)對SBI-101治療反應(yīng)進(jìn)行分層，從系統(tǒng)生物學(xué)的角度展示了分子和細(xì)胞PD（藥效動力學(xué)）生物標(biāo)志物具有顯著效應(yīng)量的變化。這表明：

• SBI-101不僅影響適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，也影響先天免疫系統(tǒng)，通過增加抗炎Th2標(biāo)記物（如IL-10、TNFα、IL-13），同時減少促炎或Th1細(xì)胞因子（如IFNγ、與TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體[TRAIL]和TNFα）。
• 重要的是，某些腎損傷標(biāo)記物（如腎損傷分子1[KIM-1]和骨活化素）也被發(fā)現(xiàn)顯著下降，且效應(yīng)量大于一。（見圖4）

總體而言，無論是單獨(dú)的分子和細(xì)胞生物標(biāo)志物還是綜合終點(diǎn)所測量的PD效應(yīng)，均與間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）生物學(xué)特性相符，并指示了一種從促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)向抗炎狀態(tài)的變化，從而加速器官愈合和修復(fù)。這些數(shù)據(jù)還支持了SBI-101通過調(diào)節(jié)適應(yīng)性和先天性免疫細(xì)胞（表現(xiàn)為B細(xì)胞、T細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞水平的變化）來發(fā)揮作用的假設(shè)。

討論

急性腎損傷伴透析（AKI – D）死亡率高達(dá)50%-70%，現(xiàn)有的支持性治療如腎臟替代療法（RRT），無法直擊潛在炎癥過程，而炎癥恰是 AKI 患者死亡及耐藥的關(guān)鍵因素，且目前無單一靶向療法。在此背景下，開展了AKI-D I/II期研究，測試間充質(zhì)干細(xì)胞治療產(chǎn)品SBI-101。

研究招募重癥患者，因病情復(fù)雜危重，預(yù)計(jì)有嚴(yán)重不良事件，但未出現(xiàn)與SBI-101相關(guān)嚴(yán)重不良事件。

1. 初步PK/PD分析表明：SBI-101有活性，治療24小時內(nèi)其分泌因子顯著高于假治療組，且分泌蛋白組在患者間有組成差異，基因表達(dá)譜對比可證實(shí)數(shù)據(jù)，但因設(shè)備生物危害性質(zhì)無法回收產(chǎn)品做細(xì)胞分析。數(shù)據(jù)支持SBI-101治療假設(shè)核心，即MSC與血細(xì)胞串?dāng)_實(shí)現(xiàn)感知與反應(yīng)，且短壽命因子因細(xì)胞近距離接觸保持活性。
2. PD效應(yīng)在受試者中較保守，呈現(xiàn)MSC生物學(xué)標(biāo)志，如TNFα降、IL-10升，細(xì)胞因子轉(zhuǎn)變顯示從促炎到抗炎，腎損傷標(biāo)志物減少，TNF家族復(fù)合終點(diǎn)效應(yīng)量高，提示對腎臟潛在益處；PK與PD標(biāo)志物變化不對應(yīng)，凸顯MSC療法多途徑特點(diǎn)。
3. 免疫調(diào)節(jié)層面：分子水平見單核細(xì)胞及相關(guān)趨化因子減少，非經(jīng)典單核細(xì)胞不變，促炎性單核細(xì)胞減少或因骨髓募集少或遷移至受傷組織，可能分化為促愈合的M2巨噬細(xì)胞；T細(xì)胞變化不顯著，B細(xì)胞尤其是未切換記憶B細(xì)胞增加，與降低TNFα等有關(guān)，利于擴(kuò)大B細(xì)胞反應(yīng)。

結(jié)論

綜上所述，體外間充質(zhì)干細(xì)胞治療不僅改變了患者的免疫狀態(tài)，還顯示出對腎臟保護(hù)的潛在益處，為開發(fā)新的AKI-D治療策略提供了重要的科學(xué)依據(jù)。未來的研究將進(jìn)一步探索更高劑量下的療效，并擴(kuò)大樣本規(guī)模以驗(yàn)證當(dāng)前發(fā)現(xiàn)。

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參考資料：

Madhav Swaminathan, Nelson Kopyt, Mohamed G. Atta, Jai Radhakrishnan, Kausik Umanath, Sunny Nguyen, Brian O’Rourke, Ashley Allen, Natalie Vaninov, Arno Tilles, Elizabeth LaPointe, Andrew Blair, Chris Gemmiti, Brian Miller, Biju Parekkadan, Rita N. Barcia, Pharmacological Effects of Ex?Vivo Mesenchymal Stem Cell Immunotherapy in Patients with Acute Kidney Injury and Underlying Systemic Inflammation,?Stem Cells Translational Medicine, Volume 10, Issue 12, December 2021, Pages 1588–1601,?https://doi.org/10.1002/sctm.21-0043

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