慢性失眠障礙(CID)是最常見的睡眠障礙，也是第二常見的精神障礙癥狀，失眠嚴重影響患者生活質量、身心健康和社會功能。CID定義為在睡眠環境理想的情況下，存在入睡困難、睡眠維持困難、早醒等癥狀，每周至少3個晚上，持續3m或更長時間,伴有主觀上有日間功能或健康造成損害的癥狀。

目前國內外對于CID治療的指南推薦主要為認知行為治療、藥物治療及物理治療等。認知行為治療受到起效較慢、依從性差和成本較高的限制；藥物治療可能伴有多種副作用,包括耐受性、依賴性及其它全身不良反應等；物理治療雖然方法多，但療效不確定，目前尚無統一的標準和臨床上的常規應用。因此，迫切需要研究能夠改善癥狀和長期預后的其他替代治療策略以改善CID患者的睡眠質量、降低不良預后風險。

近年來，干細胞治療已成為用于疾病基礎研究及臨床治療的一種新型工具。間充質干細胞 (MSCs)是一類多能干細胞，具有較強的自我復制、更新能力和多向分化潛能，在免疫調節方面也展現出優勢。其可在體外培養擴增，在特定條件下分化為神經細胞。

據ClinicalTrials. gov統計，2019年全球有210多項MSCs處于臨床研究階段，主要集中于傷口愈合、骨骼肌再生、心血管、肝腎疾病、腫瘤、神經退行性疾病和自身免疫性疾病以及器官移植等方面。當前，干細胞相關臨床試驗已被應用于大部分神經系統疾病，包括遺傳、損傷和退行性疾病等。

干細胞治療慢性失眠障礙的現狀和展望

空軍軍醫大學第二附屬醫院神經內科綜述慢性失眠障礙的流行病學、病理機制，淺析干細胞治療慢性失眠障礙的現狀及研究進展，并對干細胞治療慢性失眠障礙的可能作用機制進探討。

失眠的流行病學

新近多種流行病學調查資料顯示，我國失眠障礙的患病率約為13%~ 33%，約有45. 4%的人群至少在過去的1m中經歷過不同程度的失眠。近期一項在10個國家進行的大規模、全球橫斷面調查顯示，31.6%的受試者阿森斯失眠量表(AIS)符合失眠診斷，而17. 5%的受試者可被視為亞臨床失眠。

在COVID-19大流行期間，失眠的患病率更是高達23. 87%~38. 9%，特殊人群的患病率更高，最近一項meta分析顯示，醫務人員失眠的全球患病率約為43. 76%，遠高于一般人群。CID的患病率逐年攀升，容易造成日間困倦，精力、體力下降，嚴重危害患者生活質量，還增加精神和軀體疾病的患病風險，增加全因死亡率，導致更多的經濟和社會負擔。因此，研究CID的發病機制和針對性治療方法具有重要的現實意義。

失眠導致腦損害的病理機制

良好的睡眠有助于體力恢復、記憶鞏固及維持機體的各項功能。睡眠質量差或睡眠不足會引發一系列病理過程,增加罹患多種疾病的風險。

• 神經元損傷：CID患者伴隨神經元細胞營養不良、萎縮、退化乃至凋亡。?
• 免疫系統失調：眾多臨床和動物研究均提示睡眠可增強機體的免疫防御機制。動物研究發現，睡眠可使小鼠單核細胞數量增加、功能增強，促進細菌感染后的恢復。臨床研究也證實，SD導致機體免疫系統功能紊亂。總之，失眠擾亂機體免疫系統內環境穩態，CID患者存在免疫系統功能失調。
• 神經遞質失衡：通過對大腦促覺醒和睡眠區域以及與學習、記憶有關腦區的研究發現，SD導致不同神經遞質及受體功能發生顯著改變。失眠及SD影響體內多種神經遞質的水平，如褪黑素、食欲素、黑色素濃縮激素、乙酰膽堿、甘丙肽和Ghrelin等。
• 其他：長期睡眠不足或睡眠質量欠佳導致一系列不良健康結局，如日間思睡、疲乏、情緒低落等，降低生活質量、增加意外事故發生風險，增加代謝相關疾病、心血管事件和腫瘤等的發生。SD與認知功能減退密切相關，SD損害海馬神經發生，盡管其潛在機制尚不完全清楚。?

干細胞治療失眠的現狀

國內一項臨床研究觀察了人臍帶MSCs移植治療CID的有效性和安全性。該研究選擇CID患者39例，隨機分為移植組和對照組，移植組給予人MSCs移植治療1次，對照組口服阿普唑侖1m，采用SF-36健康調查簡表和匹茲堡睡眠質量指數評價臨床療效，均隨訪觀察1y。

發現經一次靜脈輸注臍帶MSCs懸液治療后，睡眠質量和日間功能障礙均得到明顯改善，且這種作用持續1y以上，治療后1m，臍帶MSCs的睡眠改善作用同口服藥物相當，治療2m后，睡眠質量評分明顯好于對照組，治療3m后，生活質量也明顯優于對照組，且觀察期內無發熱、嘔吐、頭暈、頭痛等不良反應,該研究表明，臍帶MSCs移植治療可有效治療CID，改善失眠癥狀、提升患者生活質量。

隨后，鄒邦銀等公開了一種治療失眠的人臍帶MSCs的分離培養方法, 為治療CID的人臍帶MSCs再生原理的深入研究提供了基礎條件。 

最近王寧等展示了一種含有MSCs外泌體的凍干粉膠囊及其制備方法,并證實該膠囊能顯著改善失眠癥狀。

國外也有少部分研究

在其他疾病或疾病模型中表明MSCs對失眠具有治療作用。Boika等的研究評估了骨髓MSCs治療對帕金森病(PD)患者運動和非運動癥狀的有效性，該研究借助漢密爾頓抑郁量表、匹茲堡睡眠質量指數、Epworth嗜睡量表、非運動癥狀量表和39項PD問卷等量表評估非運動癥狀的強度，發現移植組非運動癥狀(包括睡眠障礙)的嚴重程度顯著降低。 

此外，既往一些研究報道了干細胞移植前、移植過程中及移植后患者睡眠情況，但僅小部分研究對移植后失眠癥狀是否改善進行了持續追蹤。Enderlin等在造血干細胞移植(HSCT) 前后進行2次多導睡眠監測。發現移植前患者入睡后清醒時間長，睡眠效率低，許多患者還表現出阻塞性睡眠呼吸暫停和頻繁的腿部不適，接受治療后，患者睡眠質量較前變好。

Bevans等的研究描述了同種異體HSCT前和移植后0d、30d和100d76例成人患者的癥狀體驗，根據癥狀困擾量表的11個癥狀評估癥狀發生、困擾和頻率，發現在移植0d受試者中32%發生失眠，30d11的患者存在失眠癥狀，較前明顯下降。這些研究發現HSCT治療過程中及治療后患者睡眠質量改善，間接提示干細胞治療可能可以應用于CID的治療。總之，以上研究表明，干細胞技術在治療CID中顯示出良好前景，這為開發CID患者干細胞治療途徑打開了新的視角。

干細胞治療失眠的作用機理

中樞神經系統可通過自身內源性神經干細胞(NSCs)來修復，但原始NSCs數量稀少，且處于靜止狀態，由于缺乏標志而不能高度純化分離,很難克隆化。因此，MSCs移植或可為失眠治療提供一個新的手段。

• 神經保護及修復：針對CID患者存在大腦皮質神經元細胞的退化、變性、凋亡等損傷,作為目前臨床研究廣泛的醫療技術，MSCs具備組織修復和免疫調節等方面的作用。Mao等的研究表明牙齦來源的MSCs-細胞外囊泡可激活Schwann細胞修復，促進神經細胞再生，通過靜脈輸注，其分泌的大量神經營養因子在改善神經遞質環境、維護神經細胞組織完整性的同時，可以上調患者的Treg細胞，完成對損傷細胞的修復與補充，最終改善長期失眠導致的各種癥狀。
• 免疫調節：MSCs具有固有的免疫調節特性，通過直接接觸免疫細胞和局部微環境因素，影響大多數免疫效應細胞的功能。Wang等總結了MSCs調節免疫的機制，包括抑制巨噬細胞活化，使其由促進促炎因子分泌的M1表型向抗炎的M2表型轉化，并通過相關蛋白(如 IL-10)、外泌體和炎癥因子進行調節，同時，MSCs能夠抑制樹突狀細胞(DC)的增殖、成熟和分化，增強T淋巴細胞、B淋巴細胞的功能，發揮免疫調節作用。干細胞的免疫調節作用可以幫助降低患者體內因失眠引起的免疫細胞及炎性因子的增多，改善CID患者的免疫功能紊亂，起到明顯的抗炎和調節免疫作用。
• 影響睡眠-覺醒相關神經遞質：干細胞移植治療影響神經遞質水平。SD改變維持睡眠-覺醒狀態相關神經遞質的水平，而干細胞治療影響神經遞質水平，但相關研究并不多，因此深入了解干細胞治療對于相關神經遞質水平的影響，將有助于我們理解干細胞治療CID的機制。

干細胞移植治療慢性失眠障礙的困境與展望

綜上所述，CID患者存在大腦皮質神經元細胞的退化、變性、凋亡等損傷，也存在免疫紊亂。

MSCs具有跨胚層分化潛能，在適宜條件下可以轉化為神經細胞，具備修復細胞損傷、免疫調節、抗炎等多方面的作用，其分泌的大量神經營養因子在改善神經遞質環境、維護神經細胞組織的完整性的同時，完成對損傷細胞的修復與補充。

干細胞的免疫調節作用可幫助降低患者體內因失眠引起的免疫細胞及炎性因子的增多，起到明顯的抗炎和調節免疫作用。干細胞治療也可能通過調節睡眠-覺醒相關神經遞質的表達水平影響睡眠，最終起到改善失眠癥狀、減少不良預后風險，達到治療CID的目的。神經發生受到睡眠和基因表達表觀遺傳修飾的調控，同時睡眠也調節干細胞的穩態和功能。MSCs是改善因睡眠剝奪造成的細胞損傷和免疫紊亂的理想方法。因此，我們有理由推測，干細胞治療可能成為慢性失眠患者一種有前景的治療手段。

參考資料：鐘曌,張麗萍,趙顯超,等. 干細胞治療慢性失眠障礙的現狀和展望[J]. 中風與神經疾病雜志,2022,39(3):221-224. DOI:10.19845/j.cnki.zfysjjbzz.2022.0056.

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