關節炎是一種慢性炎癥，通常伴有一個或多個關節腫脹，包括100多種影響關節、關節周圍組織以及其他結締組織的疾病。

眾多研究試驗證明，使用間充質干細胞（MSCs）治療關節炎已被證明是一種安全有效的治療方法，可用于治療許多由炎癥引起的病癥。

干細胞在治療骨關節炎和類風濕性關節炎中的潛在用途

近期，一項關于干細胞療法在治療骨關節炎和類風濕性關節炎中的潛在用途的研究發在“Ann Transl Med”期刊上。

臨床結果表明鑒于間充質干細胞的免疫調節特性及其促進組織再生的能力，間充質干細胞療法是一種可行的選擇，在治療包括骨關節炎和類風濕關節炎在內的多種炎癥疾病方面具有非常有希望的結果。

骨關節炎與類風濕關節炎的介紹

關節炎是最常見的病理狀況之一，會引起長期疼痛并經常導致殘疾，幾乎在世界各地都有記錄，包括美國，而且其發病率在未來可能會增加。

美國的兩個健康監測機構——疾病控制和預防中心 (CDC) 和國家健康訪談調查 (NHIS) 均估計，大約有5850萬成年人在一定程度上患有關節炎。另一項研究估計，到2040年，美國將有7840萬成年人患有某種類型的臨床確診關節炎。這種疾病與輕度至劇烈的疼痛有關，導致活動受限，從而導致工作能力、生產力、社會活動和生活質量下降。

• 換句話說，關節炎對患者及其親屬的經濟、心理和情感健康有嚴重影響。關節炎包括一組醫療問題，而不是一種通常以關節發炎、相關疼痛和不適為特征的疾病。

已記錄了許多類型的關節炎，例如痛風性關節炎 (GA)、強直性脊柱炎 (AS)、狼瘡性關節炎、感染性關節炎 (IA)、幼年型關節炎 (JA)、銀屑病關節炎 (PA) 和纖維肌痛。其中，骨關節炎 (OA) 和類風濕性關節炎 (RA) 是該疾病最常見的兩種類型。GA、AS、LA、PA和RA等疾病被認為是自身免疫性疾病，而OA和纖維肌痛在確診病例中表現出不同程度的炎癥。

骨關節炎：骨關節炎的廣泛流行正成為全球范圍內的嚴重醫療問題。雖然OA可以影響身體的任何關節，但更可能影響膝蓋、手、臀部和脊柱以及相關不適。OA通常在40歲左右開始出現，通常伴有骨關節內軟骨的退化。肥胖、糖尿病或其他類似因素等其他合并癥的存在進一步增加了該病的發病幾率和嚴重程度。

OA大多發生在軟骨僵硬程度超過正常水平后，導致其彈性喪失，因此軟骨不能再充當適當的力吸收器。還可能出現其他相關癥狀，如活動范圍減少、摩擦音、關節不穩定、腫脹、肌肉無力和疲勞。結果，骨頭開始相互摩擦，造成劇烈疼痛和相關的其他痛苦。

骨關節炎的發病機制：急性創傷、肥胖和遺傳易感性等若干因素通常與OA的發展有關。與健康關節相比，患有這種疾病的患者的關節可能表現出不同的臨床和生化特征，包括軟骨破裂、軟骨下骨增厚、滑膜炎癥、關節間隙變窄、關節囊肥大等等（圖1）。OA患者會出現滑膜內膜增生、內膜下纖維化和基質血管化。

此外，在OA的發病機制中，透明質酸和潤滑素濃度的改變會對軟骨完整性產生負面影響，導致關節摩擦增加。在此階段，滑膜還會產生促炎和分解代謝劑，如基質金屬蛋白酶 (MMP) 和聚集蛋白聚糖酶，這些物質進一步導致關節基質的降解。

在潛在的炎癥過程中，有報道稱不同的調節通路處于活躍狀態，從而導致OA。

類風濕關節炎：同樣，類風濕性關節炎的主要特征是慢性疼痛，然后是關節組織破壞，這種破壞通常會從遠端關節發展到近端關節，尤其是在手和腳。與骨關節炎相反，這種疾病是由全身性慢性炎癥引起的，有時與細胞自身反應有關。在所有關節炎病例中，患者都會出現靈活性下降、周圍組織腫脹和關節疼痛。

眾所周知，在類風濕性關節炎期間，免疫系統會攻擊軟骨，從而產生和加劇問題。在這種自身免疫性疾病中，炎癥會損害軟骨和骨骼，導致關節內和關節周圍腫脹和疼痛，更常見的是手、腳、腕、肘、膝和踝關節。

類風濕性關節炎的發病機制：根據美國國家健康和營養檢查調查 (NHANES) 數據庫，年齡增長、吸煙、糖尿病和骨質疏松癥都會增加患類風濕關節炎的風險。除其他遺傳和環境因素外，衰老被認為是主要的促成因素之一。

• RA的發病率存在性別差異，40至60歲年齡段的女性發病率是男性的三倍，兒童中非常罕見。

越來越多的證據表明，明顯RA的病因涉及由先天和適應性免疫系統功能障礙引起的慢性炎癥，包括對自身抗原的免疫反應、細胞因子信號網絡異常以及免疫復合物激活的補體。最近的報告表明，該疾病其他階段（如早期和難治期）的病理過程可能并非完全由免疫功能障礙引起。

相反，早期RA可能是由抗瓜氨酸化蛋白抗體 (ACPA) 通過白細胞介素 (IL)/T輔助細胞 (Th) 細胞因子途徑引發的，而難治性RA更可能是由于慢性炎癥后滑膜細胞中細胞自主遺傳和表觀遺傳擾動引起的，涉及轉化的細胞死亡途徑（見圖2）。

現有治療關節炎的方法有哪些：人們正在嘗試幾種治療RA的方法，即直接針對細胞因子或由信號因子（如參與發病機制的細胞增殖和代謝途徑）誘導的過程。不同的臨床試驗已獲批準，效果中等。例如，處方托法替尼可抑制RA患者中常見的JAK-STAT通路過度激活。已證明聯合治療有幫助，但效果不夠，包括TNF-α抑制單藥治療、甲氨蝶呤作為免疫抑制劑、抗IL-6受體結合抑制劑、抗T細胞和抗B細胞藥物。

上述治療方法已用于治療OA和RA，通常可緩解兩種疾病的疼痛。然而，這些方法均未帶來持續明確的改善。

最近，間充質干細胞 (MSC)，一種能夠分化成中胚層譜系細胞的多能干細胞，已成為治療各種疾病的成功治療選擇。除了能夠分化成多種譜系的細胞外，MSC還表現出顯著的免疫調節特性，這使其成為治療炎癥疾病或自身免疫性疾病（如OA和RA）的理想選擇。

隨著間充質干細胞介導療法研究的不斷進展，在兩種疾病中使用干細胞似乎是一種可行的選擇，前景非常光明。本文試圖描述間充質干細胞療法誘導的機制，包括這些細胞如何調節關節炎患者關節中觀察到的炎癥。

間充質干細胞治療關節炎的作用機制

最近的研究證實，間充質干細胞發揮作用的主要機制之一是其強大的免疫調節能力。這些細胞具有與患者自身微環境相互作用的驚人能力，從而調節參與各種條件下炎癥過程的細胞因子的作用，最終導致組織再生和器官功能恢復。

因此，考慮到上述兩種關節炎中都存在細胞因子失調和固有的炎癥過程，間充質干細胞療法可能是一種可行的骨關節炎和類風濕關節炎患者治療方法。

有證據表明，在涉及促炎分子的情況下，MSC可有效調節免疫反應。

• 多名研究人員報告稱，MSC對促炎細胞因子的活性和產生有抑制作用，包括TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-17、CCL5和CSCLC2。此外，MSC的給藥還會刺激抗炎細胞因子（如IL-5、IL-10和IL-13）的分泌，同時誘導轉化生長因子 (TGF-β)、IDO、PGE2和程序性死亡配體1 (PDL-1) 的表達。根據MSC中觀察到的免疫調節作用，可以推測Wnt/β-Catenin信號級聯的下調導致了MSC給藥后觀察到的軟骨再生。

現有數據顯示，MSC既具有抑制免疫細胞增殖的能力，又具有激活免疫細胞增殖的能力，包括濾泡性T輔助細胞 (Tfh)、Th1、Th17、CD8 淋巴細胞和M1巨噬細胞。

MSC可以阻止促炎細胞浸潤到軟骨中，從而降低TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2和IL-17等炎性細胞因子的水平，同時減緩滑膜細胞和軟骨細胞產生的MMP引起的II型膠原蛋白的降解。

• 類似地，MSC促進許多免疫調節細胞的增殖，包括Th17、T調節性 (Treg) 和1型調節性 (TR1) 淋巴細胞，同時抑制巨噬細胞向M1細胞極化，并有利于M2極化，從而導致更高水平的抗炎細胞因子，如IL-5、IL-10和IL-13（圖3）。最近的一項研究結果表明，患者體內的細胞因子環境強烈影響MSCs的行為，從而調節巨噬細胞的功能，防止過度的炎癥反應，避免可能損害組織愈合過程。最終，這會導致促炎和抗炎記憶T細胞群之間的平衡重新恢復。

MSCs的另一個重要特性是它們對促炎細胞因子的反應，尤其是對IFN-γ的反應，其特點是吲哚胺2,3雙加氧酶 (IDO) 的產生增加。這種免疫抑制分子會增加色氨酸的分解代謝和犬尿氨酸的產生。犬尿氨酸水平的升高會導致細胞周期停滯和T細胞死亡，從而有利于Treg細胞的產生。

最終，MSCs的輸注會調節促炎細胞因子誘導的炎癥過程，從而緩解引起的不適。

干細胞治療骨關節炎的臨床試驗

多項臨床試驗報告了干細胞治療骨關節炎的良好結果。

2016年，在一項為期5年的跟蹤研究中，三名年齡在54-65歲之間、被診斷為中度至重度OA的患者通過關節內注射接受了8×10^6–9×10^6自體骨髓衍生的MSCs。患者的疼痛、關節功能和行走能力均有顯著改善，幾乎所有的有益效果都出現在注射MSCs后的前6個月內。有趣的是，這些改善在5年的持續時間內仍然非常顯著。

該研究發表在“The International Journal of Rheumatic Diseases”(國際風濕病雜志)上。

2023年11月22日，一項最新的關于膝骨關節炎干細胞注射臨床試驗的薈萃分析發表在Orthopaedic Research上。該項研究納入了16篇符合條件的臨床研究，共有875名膝骨關節炎（KOA）患者，包括干細胞移植組的441名和對照組的434名。

該項研究的作者對干細胞臨床治療膝骨關節炎的隨機對照試驗進行了薈萃分析。衡量療效的指標包括視覺模擬量表（VAS）、勒克斯指數、萊斯霍爾姆膝關節評分量表（LKSS）和西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）。

在所有試驗中，9項研究評估了骨髓間充質干細胞（BMSC）移植對KOA患者的療效，2項研究評估了臍帶間充質干細胞（UcMSC）移植對KOA患者的療效，5項研究評估了脂肪干細胞（ADSC）移植對KOA患者的療效。除5項研究未說明注射干細胞的數量外，其余5項研究注射干細胞的數量在5×10^6至400×10^6之間，干細胞的平均注射量在10^6或以上。注射途徑為關節內注射。

分析結果認為，從3個月開始，干細胞移植顯著降低了VAS評分，同時WOMAC和Lequesne評分顯著降低，LKSS評分增加。這些結果表明間充質干細胞療法在臨床治療膝骨關節炎方面具有巨大的潛力。

亞組分析表明，臍帶來源干細胞和脂肪干細胞在術后的疼痛緩解效果最明顯。從緩解膝關節疼痛、促進膝關節功能恢復、減少患者創傷等角度，臍帶間充質干細胞應作為優先選擇，其次是脂肪間充質干細胞，最后是骨髓源性干細胞。

同時相關研究表明，植入關節的臍帶間充質干細胞可以形成透明軟骨，并在軟骨下形成骨組織。臍帶間充質干細胞移植治療膝骨關節炎比透明質酸鈉更快速、更顯著、更持久地減輕關節疼痛，改善關節功能，且四次注射的療效優于兩次注射。

干細胞治療類風濕關節炎的臨床試驗

其他臨床試驗也報告了使用間充質干細胞治療類風濕關節炎的良好結果。

2013年，在中國人民解放軍空軍醫院，172名RA患者接受了單次靜脈注射同種異體UC-MSC（NCT01547091 ）。未報告嚴重不良反應，根據ACR標準、DAS-28、ESR、HAQ和炎癥標志物降低觀察到顯著緩解。與對照組相比，短期（最長8個月）和長期（最長3年）均觀察到有益效果。

該文章發表在“Stem Cells and Development”（干細胞與發育）期刊雜志上。

同一批研究人員，又在2019年進行了一項臍帶間充質干細胞治療類風濕關節炎患者的療效和安全性：一項前瞻性I/II期的研究。

臨床研究結果表明UC-MSC細胞治療后1年及3年，血常規、肝腎功能及免疫球蛋白檢查均未見異常，均在正常范圍；治療后1年及3年ESR、CRP、RF及治療3年抗-CCP均較治療前降低，差異有統計學意義（P < 0.05）；治療后1年及3年健康指數（HAQ）及關節功能指數（DAS28）較治療前降低（P<0.05）。

UC-MSC細胞加DMARDs療法對于RA患者來說是一種安全、有效且可行的治療選擇。

該文章發表在“Drug Des Devel Ther”（藥物設計與治療學）期刊雜志上。

2018年，在中國大坪醫院，53名難治性RA患者接受了單次靜脈注射同種異體UC-MSC（ChiCTR-ONC-16008770）。未報告嚴重急性不良事件，臨床安全性和有效性得到確認。與對照組相比，約54%接受MSC治療的患者表現出良好或中等反應，而46%的患者沒有臨床反應。觀察到短暫效應，建議額外輸注MSC以獲得持續效果。血清IFN-γ水平與臨床益處相關，可作為預測生物標志物。

該文章是第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所一科，創傷、燒傷與復合傷國家重點實驗室發表在“J Transl Med”（翻譯醫學雜志）期刊雜志上。

已經嘗試了許多使用干細胞治療骨關節炎的臨床試驗。截至撰寫本文時，在Clinicaltrials.gov網站上注冊的131項研究中，已經完成了49項臨床試驗。這些研究中記錄的有希望的結果（尤其是關于治療膝關節骨關節炎的結果）表明干細胞療法具有非常有用的臨床意義。

同樣，已注冊152項針對RA和MSC療法的臨床試驗，其中52項已經完成，結果令人鼓舞，沒有副作用。

結論

事實證明，間充質干細胞療法可有效安全地治療多種疾病，包括關節炎。通過細胞通訊，間充質干細胞可以重建OA和RA患者失去的生化平衡。此外，對傳統藥物反應不佳的患者在接受間充質干細胞治療后也顯示出顯著改善，表現為促炎細胞因子水平降低，同時伴有疼痛緩解和總體長期健康狀況改善。

使用間充質干細胞療法治療關節炎的前景一片光明。盡管許多研究結果表明間充質干細胞療法對關節炎患者有益，但關于給藥劑量和給藥途徑的擔憂仍然存在。這些擔憂需要對最佳劑量、給藥途徑以及單劑量與定期給藥進行更多研究。

考慮到間充質干細胞的免疫調節特性及其促進組織再生的能力，間充質干細胞療法是一種可行的選擇，在治療包括骨關節炎和類風濕關節炎在內的多種炎癥疾病方面具有非常有希望的結果。

參考資料：Esquivel D, Mishra R, Srivastava A. Potential use of stem cell therapies for treating osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Ann Transl Med. 2024 Aug 1;12(4):72. doi: 10.21037/atm-23-1951. Epub 2024 Feb 23. PMID: 39118961; PMCID: PMC11304433.

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