近日，以韓國首爾國立大學醫(yī)院為主導的機構在國際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》上發(fā)表了一篇《干細胞治療急性心肌梗死的中遠期療效和安全性：系統(tǒng)評價與薈萃分析》的文獻綜述。

79項臨床表明干細胞治療心肌梗死：具有降低再梗塞和中風風險的潛力

這項全面的系統(tǒng)評價和薈萃分析研究了干細胞治療急性心肌梗死 (AMI) 患者的中長期療效和安全性。該綜述強調(diào)了干細胞療法作為急性心肌梗塞患者一種有前景的治療方法的潛力，可持續(xù)改善LVEF，并有可能降低MACE風險。

背景：盡管過去十年預后方面取得了重大進展，但急性心肌梗死 (AMI) 仍然是全球發(fā)病率和死亡率的重要因素。

AMI繼續(xù)成為心力衰竭 (HF) 的主要驅(qū)動因素，對患者的生活質(zhì)量和醫(yī)療成本產(chǎn)生重大影響。因此，考慮到AMI對患者生存的影響以及與HF進展相關的經(jīng)濟負擔，強調(diào)AMI患者的心臟功能保護至關重要。

現(xiàn)有的常規(guī)治療方法可以有效且暫時地控制疾病，因此需要創(chuàng)新方法來預防和逆轉(zhuǎn)心臟功能障礙。

干細胞再生心肌組織，明顯減少梗死面積

許多臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證實，間充質(zhì)干細胞具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎、抗纖維化、促進血管形成、抗心肌細胞凋亡、促進心肌再生等特性。

間充質(zhì)干細胞來源豐富，增殖能力強，低免疫原性，在臨床上具有很大的應用前景。能夠改善急性心梗的病癥，減輕病人痛苦，抑制疾病進程。間充質(zhì)干細胞治療急性心梗未來可期。

在心肌完全損傷之前進行干細胞治療可能是當前治療方法的有效替代方法。然而，過早注射干細胞會增加手術風險。因此，人們提出了一個問題：從直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 (PCI) 到細胞輸注所需的最佳時間，以確保治療安全有效。

傳統(tǒng)上，用于評估干細胞輸注效果的主要結果包括左心室射血分數(shù) (LVEF)、左心室舒張末期容積和梗塞面積。然而，這些指標往往涉及評估者的主觀解釋，例如超聲心動圖的情況，這在大多數(shù)研究中無法消除。

因此，主要心臟不良事件 (MACE) 作為患者結果受到越來越多的關注，重點是可觀察事件。MACE是一種復合終點事件，包括心血管死亡、再梗塞和中風。作為一個關鍵的復合終點，MACE經(jīng)常用于評估急性冠脈綜合征患者治療策略的安全性和有效性。MACE是AMI患者發(fā)病率和死亡率的重要因素。

干細胞治療心肌梗死：79項試驗，7103患者佐證，干細胞具有降低再梗塞和中風風險的潛力

我們希望通過本系統(tǒng)綜述評估干細胞治療對AMI患者的中長期效果，并確定合適的細胞數(shù)量和最佳移植時間，以在確保安全性的同時最大限度地提高治療效果。

方法：該研究涵蓋了79項隨機對照試驗，涉及7103名患者，是該領域最新、最廣泛的分析。該研究特別關注干細胞治療對左心室射血分數(shù) (LVEF)、主要不良心臟事件 (MACE) 和梗塞面積的影響。

結果

搜索和選擇干細胞研究：我們確定了14,912項可能相關的研究，并對其進行了資格審查，最終選出了121項相關的干細胞治療研究進行全文審查。在121項研究中，有42項被排除，因為它們沒有描述AMI（n=9），不是RCT（n=19），是重復報告（n=3），是無關干預措施（n=10），或結果不足（n?=1）。最后，本綜述共納入79項RCT，涉及7,103名患者和69項RCT被納入Meta分析（圖1）。

圖1：文獻選擇流程圖。DB、數(shù)據(jù)庫、RCT、隨機對照試驗

研究特征：所選研究發(fā)表于2004年至2022年之間。

• 研究規(guī)模為15至375名患者，隨訪時間為1至60個月。
• 在79項研究中，49項在歐洲進行，9項在中國進行，7項在美國進行，5項在韓國進行，3項在伊朗進行，2項在印度進行，2項在巴西進行，2項在泛歐洲進行，1項在俄羅斯進行。
• 在7103名患者中，4014名接受了干細胞治療，3120名屬于對照組。在79項研究中，75項使用自體干細胞，4項使用異體干細胞。

大多數(shù)細胞注射（n=75）是在直接PCI后28天內(nèi)使用停流技術通過冠狀動脈內(nèi)輸注進行的。

左心室射血分數(shù)：圖2顯示了基于固定效應模型的LVEF、MACE和梗死面積差異的分析?。與對照組相比，AMI患者接受干細胞治療后，6個月（增加2.91%）、1年（增加2.22%）、2年（增加2.61%）和3年（增加2.50%）的LVEF均有所改善（圖2A-D）。一項報告了5年隨訪的研究發(fā)現(xiàn)，干預組和對照組之間的LVEF沒有顯著差異（圖2E）。

A–E6個月、12個月、24個月、36個月和60個月隨訪中LVEF的森林圖。

F–H6個月、12個月和24個月隨訪中培養(yǎng)細胞治療組和非培養(yǎng)細胞治療組之間的LVEF亞組比較。

I–K6個月、 12個月和24個月隨訪中根據(jù)細胞培養(yǎng)時間長度對LVEF進行亞組分析。

L–N6個月、12個月和24個月隨訪中接受單核細胞 (MNC) 和間充質(zhì)干細胞 (MSC) 治療的患者的LVEF亞組比較

在基于細胞培養(yǎng)的亞組分析中，有無細胞培養(yǎng)的研究都表明，在觀察6個月和12個月時，干預組的改善幅度大于對照組（圖2F、G）。經(jīng)過24個月的觀察，進行細胞培養(yǎng)的研究顯示，干預組與對照組相比有顯著改善（增加5.11%），而未進行細胞培養(yǎng)的研究則沒有顯著差異（減少1.28%）（圖2H）。

主要心臟不良事件：在6個月的觀察點，干預組和對照組之間的MACE發(fā)生率無顯著差異（圖3A）。在12個月的觀察點（圖3B）和18至36個月之間（圖3C），干預組的 MACE 風險趨勢低于對照組。然而，在60個月的觀察點（圖3D），干預組和對照組之間的 MACE 發(fā)生率沒有顯著差異。

根據(jù)細胞類型進行的MACE風險分析顯示，無論是MNC還是MSC（圖3E）治療，干預組和對照組在6個月時均沒有顯著差異。在12個月和18至36個月之間，接受MNC的干預組的MACE風險明顯低于對照組（12個月）（18和36個月；圖3F）；而接受MSCs治療的組的MACE 風險與對照組相比沒有顯著差異（12個月）（18和36個月；圖3G）。

總結：無不良心臟事件。

梗塞面積：AMI患者接受干細胞治療后的梗塞面積在6個月（圖4A）、1年（圖4B）、2年（圖4C）和3-4年觀察點（圖4D）時干預組和對照組之間沒有顯著差異。

討論：這項系統(tǒng)評價納入了79項研究心肌梗死患者干細胞療法的RCT。我們的工作是最新、最全面的系統(tǒng)評價。此外，這是唯一一項根據(jù)細胞培養(yǎng)時間進行分析并討論輸注細胞計數(shù)的充分性和干細胞注射的適當時機的研究。

這項研究的主要發(fā)現(xiàn)是與對照組相比，接受干細胞治療的患者的LVEF在6個月和12個月以及24個月和36個月時有所增強。此外，與對照組相比，接受干細胞移植的干預組的MACE風險較低。此外，在采用細胞培養(yǎng)的研究中觀察到LVEF顯著增強，尤其是當培養(yǎng)時間超過1周且注射的細胞數(shù)量至少為10^8時。

干細胞治療可帶來中長期LVEF改善

我們發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，干預組在6、12、24和36個月時LVEF均顯示出適度改善。此外，這些改善在接受MSC注射的患者中更為明顯。先前的系統(tǒng)評價僅報告了干細胞療法的短期（大約6和12個月）效果。評估18個月至3年患者的研究有限，導致關于細胞移植是否改善心臟功能的數(shù)據(jù)不一致。

目前的系統(tǒng)評價表明，干細胞療法對AMI患者LVEF的影響可能持續(xù)長達3年。然而，5年時的效果仍不明確，因為只有有限數(shù)量的研究報告了干細胞注射后長達5年的隨訪結果。

干細胞療法在降低主要不良心臟事件（MACE）風險方面的潛在作用

我們的系統(tǒng)回顧顯示，在干細胞移植后12個月和18-36個月，干預組的MACE發(fā)生率低于對照組?。

近年來，人們非常重視將MACE作為心臟病患者的客觀臨床結果進行報告。然而，報告MACE作為AMI患者干細胞移植療效或安全性指標的系統(tǒng)回顧卻非常稀少。很少有研究報告干細胞治療后MACE發(fā)生率降低。這可能歸因于與接受標準療法且療效良好的對照組相比，干預組的MACE發(fā)生率較低。

因此，需要整合其他研究結果進行全面分析，以確定細胞治療的真正療效。

按細胞類型分析時，接受MNC的干預組在12和18-36個月時與對照組相比，MACE發(fā)生率顯著降低。

本系統(tǒng)評價分析的大多數(shù)研究均采用冠狀動脈內(nèi)注射干細胞。就并發(fā)癥而言，冠狀動脈內(nèi)注射干細胞通常被認為比直接將細胞注射到心肌（經(jīng)心內(nèi)膜或經(jīng)心外膜細胞注射）更安全。

細胞培養(yǎng)在增加細胞數(shù)量和適當注射干細胞方面的作用

本研究對進行和未進行細胞培養(yǎng)的研究進行了亞組分析，結果顯示進行細胞培養(yǎng)的患者在中期（12～24個月）LVEF顯著改善。此外，對細胞培養(yǎng)期少于1周和超過1周的各種研究的分析也發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)期超過1周的研究中，中期（12～24個月）LVEF顯著改善。

本系統(tǒng)評價的結果提示，提高注射細胞的純度對心臟功能的維持或恢復有積極的影響。因此，我們推測通過培養(yǎng)獲得均質(zhì)的細胞群可能會提高治療效果。

確保足夠數(shù)量的選定細胞對于確保心臟功能的充分恢復非常重要。因此，最近針對心肌梗死治療的細胞療法研究也集中于使用選定的細胞產(chǎn)品，例如MSCs和CD34+細胞，而不是BM-MNC。雖然有效地進行細胞處理和分離很重要，但增加細胞數(shù)量也可能是必要的。因此，在自體干細胞移植的背景下，已經(jīng)努力通過體外培養(yǎng)和增殖來增加選定的干細胞數(shù)量。

從我們的研究結果來看，細胞注射量至少為10^8是可取的，而超過10^10的細胞劑量不太可能帶來額外的好處。此外，在進行細胞培養(yǎng)和增殖時，確保培養(yǎng)期超過1周可能有利于提高細胞純度。

干細胞注射的適當時機可達到最佳效果

除了細胞劑量外，人們還研究了干細胞移植的最佳時機，以達到改善AMI后心臟功能的最佳效果。

我們的研究證實，確保注射足夠數(shù)量的細胞將有助于左心室功能的恢復，并保證足夠的培養(yǎng)期（超過1周）。同樣，一些研究表明，確保足夠培養(yǎng)期的最佳移植時間為PCI后7至14天。這種策略是有利的，因為它為受損的心肌和冠狀動脈的恢復提供了時間。

然而，與我們的斷言相反，先前的系統(tǒng)評價表明，改善心肌功能的最佳時機是AMI后3至7天內(nèi)。一項關于AMI后MSC移植研究的系統(tǒng)評價報告稱，如果在AMI后第一周內(nèi)進行，移植可更有效地提高LVEF，從而改善左心室收縮末期尺寸，并降低血運重建的發(fā)生率。

在我們的研究中，我們解決了之前報道的干細胞移植最佳時機的關鍵方面，即AMI后1周內(nèi)。需要進一步研究以探索AMI后患者干細胞移植的最佳時機。此外，研究減輕早期或延遲移植相關風險的潛在策略（例如盡量減少冠狀動脈循環(huán)的不良事件）將有利于提高干細胞治療的療效和安全性。

結論

我們的研究結果顯示，與對照組相比，干細胞療法顯著改善了移植后6、12、24和 36個月的LVEF，表明其具有長期增強心臟功能的潛力。干預組中觀察到MACE發(fā)生率降低的趨勢，表明干細胞療法具有降低心血管死亡、再梗塞和中風風險的潛力。顯著的LVEF改善與超過1周的長期細胞培養(yǎng)時間有關，尤其是與大量注射細胞（至少108個細胞）相結合時。未觀察到梗塞面積的顯著減少。

未來的研究應探索最佳時間和劑量，同時解決程序變化問題，以提高干細胞治療對AMI患者的療效和安全性。

參考資料：Lee, H., Cho, HJ., Han, Y. et al. Mid- to long-term efficacy and safety of stem cell therapy for acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. Stem Cell Res Ther 15, 290 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03891-1

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