細胞療法對中風后腦修復大有裨益。雖然越來越多的證據證實了細胞療法的臨床前和臨床益處，但它們促進腦修復的潛在機制仍不清楚。

近日，牛津學術子刊《Brain》發表了一篇“干細胞治療中風后的腦修復機制”的文章，在這里，簡要回顧了缺血性中風后腦修復的內源性機制，然后重點介紹不同的干細胞和祖細胞來源如何促進腦修復。

中風簡介：中風仍然是導致殘疾和死亡的主要原因，25歲以上的人群中每4人中就有1人患有中風。大約87%的中風是缺血性中風，即供應大腦的血管被阻塞。超過一半的中風幸存者會出現不同程度的損傷，影響他們的軀體感覺功能、運動、言語和/或認知功能，因此存在未得到滿足的醫療需求。因此，開發超越傳統治療范圍的新型再生療法至關重要。

確認干細胞治療中風后的大腦修復機制，以推動干細胞治療中風進入臨床至關重要！

01臨床批準的中風治療的現狀

美國食品藥品管理局 (FDA) 批準的唯一中風治療方法是重新建立閉塞血管的灌注，以恢復正常的腦血流水平。要實現再通，有兩種不同的策略：

(i) 通過血管內血栓切除術進行機械血凝塊取回；

(ii) 使用組織型纖溶酶原激活劑 (t-PA) 進行藥物血栓溶解。盡管這些方法在臨床試驗中取得了巨大成功，但由于中風發作后4.5小時的治療窗口很窄，只有一小部分中風患者從中受益。這使得相當一部分未經治療的中風患者無法接受促進修復和康復的藥物治療。

在慢性期，中風治療涉及長期神經康復，以防止進一步出現并發癥，例如肢體逐漸僵硬，并刺激神經可塑性。盡管中風患者護理取得了進展，但康復仍不足以誘導完全的功能恢復。迄今為止，尚無臨床試驗成功緩解中風幸存者的神經損傷。

如今，開發促進中風后腦修復和功能恢復的新療法至關重要。在目前正在開發的所有治療策略中，細胞療法在臨床前模型中顯示出增強腦修復的前景。移植細胞的關鍵優勢在于它們能夠激活中風后的多種內源性修復過程。干細胞療法對治療中樞神經系統多種疾病（包括中風）有著巨大的前景。

本文總結了干細胞療法在缺血性中風后長期治療方面的最新進展，以及我們目前對腦修復機制的理解，通過這些機制，細胞移植可以增強中風后的腦再生和功能恢復。本綜述的總體重點是評估基于細胞的療法在中風康復方面的治療潛力，并為未來的研究方向提供建議。

02中風后的病理生理學和大腦修復

缺血性腦卒中是指腦動脈血流中斷。發生大血管閉塞的患者平均失去1.2億個神經元、8300億個突觸和714千米的髓鞘纖維，大腦每小時衰老3.6年。除神經損傷外，中風還會引起局部和全身的大規模炎癥反應以及BBB成分的嚴重損壞。隨后是神經可塑性階段，該階段會激活內源性修復和組織重塑機制，試圖使受損組織再生并恢復喪失的功能。

中風的病理生理學：缺血性中風通常發生在腦動脈阻塞時，導致受影響腦區的氧氣和營養物質減少。這些區域可分為：中風核心區，腦血流量嚴重減少且細胞壞死不可逆（<10ml/100g/min）；半暗影區，損傷可逆（17-10ml/100g/min）；正常完整組織（>17ml/100g/min）。中風組織損傷包括細胞壞死和凋亡、血腦屏障損傷、駐留小膠質細胞激活和外周免疫細胞浸潤。

中風后的內源性恢復

中風后的神經可塑性也稱為神經可塑性，可定義為大腦在受傷后重新連接和重組其神經回路的能力，以試圖適應與組織和功能喪失相關的結構、代謝和細胞變化。可塑性包括現有神經元、軸突、突觸和神經元連接的新生和改變，在中風后持續數月，主要發生在梗死周圍區域。

在這一階段，轉錄特征表明，在中風的實驗性嚙齒動物模型中，涉及軸突生長、血管發育、樹突萌發、突觸形成、粘附分子和細胞骨架重排的基因和信號通路上調。

中風后的神經可塑性

研究表明，新神經元的形成，即神經發生，也可能有助于中風后的神經可塑性和修復。早期的實驗數據表明，腦室下區的NPCs可以增殖、向病變部位遷移并分化為成熟的神經元。

此外，實驗性中風可激活缺血區內和周圍的NPCs，其范圍超出室下區和齒狀回等傳統神經源區。大量證據表明，實驗性神經發生的增強與康復的改善有關，而抑制神經發生則與康復受損有關。

其他各種細胞類型，包括免疫細胞和血管細胞，在損傷后刺激神經發生和可塑性方面發揮著重要作用。實驗研究表明，血管內皮細胞能夠釋放生長因子，刺激梗死周圍區域的血管生長和重塑，這反過來又促進了NSC的增殖和向病變部位的遷移，同時引導它們浸潤梗死周圍區域以刺激神經元的可塑性。反過來，NPC通過分泌血管內皮生長因子增加血管生成，表明血管和神經元重塑之間存在雙向關系。

其他對可塑性重要的細胞類型是周細胞和神經膠質細胞。例如，作為神經血管單元的一部分，周細胞已被證明可調節中風后的血管生成、CBF和BBB修復，而它們的缺失會導致神經血管解偶聯。

星形膠質細胞不僅具有消除神經遞質和其他與興奮性毒性相關的分子的能力，而且在神經血管耦合和通過促進新的功能性突觸的形成來增強突觸形成方面也發揮著重要作用。少突膠質細胞祖細胞分化為成熟的少突膠質細胞，促進軸突髓鞘再生并改善白質完整性，而小膠質細胞已被證明可以減少炎癥并釋放營養因子（如BDNF），從而促進突觸形成。

血管形成和血腦屏障的修復

在中風后的亞急性階段，血管系統和BBB的相關成分以及血管周圍ECM在肢體周圍發生廣泛的重塑。在這一被稱為中風后血管生成的現象中，新血管形成，周細胞被招募到血管壁，緊密連接重新建立，從而部分恢復了BBB的完整性。越來越多的證據表明，腦卒中后血管生成的效率與年齡有關，因為患者和嚙齒動物隨著年齡的增長，腦血管的EC增殖和重塑會減弱。

動物研究表明，卒中后所有主要血管生成相關信號因子轉錄上調，如Vegfa、Vegfr2、Tie2、Angpt2、Pdgf、Cxcl1和Pecam1。VEGF的分泌及其受體VEGFR2的激活是中風后血管生成所必需的。研究表明，病變周圍血管生長增加與實驗和人類中風的功能恢復有關。

腦動脈和毛細血管由平滑肌細胞和周細胞支撐，它們通過與EC的細胞串擾在BBB通透性和完整性中發揮重要作用。在卒中后血管生成過程中，EC分泌的PDGFB與周細胞表面的受體PDGFRB結合，而周細胞分泌的Angpt1與EC表面的受體Tie2結合。研究表明，病變周圍血管壁的周細胞覆蓋率增強可改善BBB完整性，有助于組織修復和功能恢復。

03從臨床試驗中發現：中風臨床細胞療法的療效與挑戰

細胞療法已成為一種有前途的中風治療策略，并在二十年前進入臨床試驗。最初，永生化神經細胞系、胎兒細胞來源和成人MSCs被用作細胞來源（圖2）。

細胞移植可來自胚胎/胎兒階段或成年人。成體干細胞包括間充質干細胞 (MSC) 或來自外周血的分化細胞，這些細胞被重新編程以產生誘導性多能干細胞 (iPSC)。胚胎干細胞 (ESC) 和iPSC均可分化為神經或富含神經膠質細胞的干細胞，以產生神經元、少突膠質細胞或星形膠質細胞。周細胞樣細胞可通過神經嵴細胞中間體從iPSC產生。

中風的細胞療法通常被認為是安全的，大量來自臨床前和更大規模的2期和3期臨床試驗的證據報告稱，只有零星的不良事件，而且通常具有良好的安全性（表1）。關于中風細胞療法的臨床療效和安全性的綜合評論和薈萃分析已在其他地方討論過。

在過去5年中，有限數量的小型研究表明，與中風后急性/亞急性和慢性期的對照組中風患者相比，通過靜脈或動脈內施用MSCs可顯著改善國立衛生研究院中風量表 (NHSS)、改良Rankin量表 (mRS) 和/或Barthel指數 (BI)。

一項更廣泛的3期隨機對照試驗STARTING-2僅部分證實了MSCs的療效，該試驗招募了60名中風患者。通過神經影像學評估，靜脈內應用MSCs可減少皮質脊髓束變性并增強神經網絡連接，同時根據Fugl-Meyer評估改善下肢運動功能。然而，STARTING-2的主要結果（以90天后的mRS測量）顯示，兩組之間沒有顯著差異。

除了MSCs，基因改造的神經干細胞系CTX0E03也已通過PISCES系列試驗在慢性卒中患者身上進行了測試。PISCES-I和PISCES-II均涉及通過立體定向注射向慢性卒中患者施用CTX0E03細胞。

規模更大的PISCES-II試驗是一項2a期多中心試驗，向23名患者施用了2000萬個細胞，結果患者上肢功能在3、6和12個月的間隔內得到改善。

到目前為止，臨床試驗的結果好壞參半。這表明，更全面地了解潛在機制可以改進細胞療法的各個方面。

中風細胞療法有兩種普遍有益的機制。

• 第一種機制是直接細胞置換，使移植細胞分化為成熟的神經元或神經膠質細胞，并在功能上整合到受損宿主的腦回路中。根據細胞來源，移植物歸巢可以直接有助于恢復受損區域的腦功能、BBB完整性或CBF。
• 其次，移植細胞可能通過間接方式做出貢獻，例如通過支持性釋放促再生因子來增強或延長內源性再生程序，最終導致康復改善。

04干細胞治療中風的機制見解

中風后細胞替代：替代受損的神經細胞干細胞具有自我更新和多向分化的潛能，可以分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞等神經細胞，從而替代受損或死亡的神經細胞，重建神經回路，恢復神經功能。

細胞療法的間接有益作用：盡管細胞整合到宿主組織中是可能的，但大多數針對中風的細胞移植研究發現，對修復和恢復的有益作用是通過間接機制刺激的，包括免疫調節、刺激血管和神經生長的促再生因子的釋放以及梗塞周圍組織的ECM重塑，所有這些都激活了大腦的內源性修復機制，促進中風后的修復和恢復（圖3）。

細胞療法的間接作用包括通過在梗塞周圍區域釋放促血管生成因子來改善血管修復和成熟。免疫調節和增強的抗炎特征可減少繼發性損傷并減少神經膠質疤痕形成。細胞移植釋放的神經營養因子也會增加受損區域的軸突形成和突觸形成。

免疫調節：中風后，腦部會發生炎癥反應，導致神經細胞的進一步損傷。干細胞具有免疫調節作用，可以抑制炎癥細胞的活化和浸潤，減輕炎癥反應，保護神經細胞。

血管修復和重塑：近年來，來自臨床前和人體研究的大量證據表明，中風后血管生成在激活內源性修復機制和損傷后功能恢復中起著重要作用，而血管生成抑制與修復和恢復的延遲或惡化有系統性聯系。

一旦被輸送到受傷的大腦中，移植的干細胞（包括MSCs和NSCs ）就會產生促血管生成因子，如VEGF、ANG1、FGF2、PDGFA和HIF-1a，導致梗死周圍組織的血管密度增加和血管生成受體的表達。

神經膠質細胞和神經膠質疤痕形成：膠質瘢痕形成損傷部位軸突浸潤的主要物理屏障，并限制再生過程。膠質瘢痕形成減少與卒中恢復改善和卒中后細胞治療的有益效果相關。

神經膠質細胞可進一步促進少突膠質細胞祖細胞 (OPC) 增殖和分化為髓鞘少突膠質細胞。一種潛在機制是通過星形膠質細胞釋放TIMP-1并調節周圍的ECM。在皮層下白質卒中模型中，移植的神經膠質祖細胞促進了內源性OPC增殖和軸突發芽，從而改善了運動和認知恢復。

神經修復：細胞治療后，神經回路可通過多種機制間接修復。移植的MSC和NSC已被證實可誘導內源性神經發生和神經膠質生成。

移植干細胞與中風腦組織之間的分子串擾：轉錄組學技術的進步現在使我們能夠識別移植細胞與中風損傷宿主組織之間的分子相互作用。最近的一項研究表明，移植iPSC衍生的NSC 可促進腦缺血后的長期功能恢復。

05結論

干細胞療法仍然是一種很有前途的中風再生策略。干細胞移植的多模態效應具有改善中風患者長期康復的巨大潛力。盡管具有這種潛力，但現有臨床試驗的不同結果凸顯了更全面的機制理解的重要性。

其他臨床前研究表明，細胞移植的基因工程可以改善當前的臨床挑戰，例如免疫相容性、移植物輸送和細胞療法的安全性。對潛在治療機制的不斷了解也將有助于確定理想的細胞來源并為中風患者量身定制治療方案。

未來的臨床試驗可能會實施這些最近的臨床前進展，并研究它們是否產生更一致的有益效果，為未來將基于細胞的療法整合到標準中風治療中鋪平道路。

參考文獻：Ruslan Rust, Lina R Nih, Luca Liberale, Hao Yin, Mohamad El Amki, Lin Kooi Ong, Berislav V Zlokovic, Brain repair mechanisms after cell therapy for stroke, Brain, Volume 147, Issue 10, October 2024, Pages 3286–3305, https://doi.org/10.1093/brain/awae204

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