前言：帕金森病是繼阿爾茨海默病之后的第二大神經(jīng)退行性疾病，主要影響中老年人群。其病理特征在于大腦黑質(zhì)區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元的喪失，導致運動功能障礙及其他非運動癥狀。近年來，干細胞療法作為潛在治愈帕金森病的方法之一，受到了廣泛關注。2024年，在這一領域取得了多項突破性進展，為患者帶來了新的治療希望。
帕金森病（PD），是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病（或神經(jīng)退行性疾?。?，可見于青少年到老年的各個年齡段，男性略多于女性，老年人更多見，平均發(fā)病年齡為60歲左右，其中50歲以前發(fā)病的患者比例接近20%。
隨著社會人口結(jié)構的老齡化，帕金森病的發(fā)病率和患病率都在逐年上升，帕金森病已成為又一威脅我國中老年人身心健康的重要疾病。
帕金森病的癥狀包括運動癥狀和非運動癥狀，其中運動癥狀是人們最熟悉的“抖、慢、硬、摔”。
- 詳情請瀏覽：帕金森病的體征和癥狀是什么？及其治療方法
目前對于帕金森的治療手段主要集中在藥物和手術兩種。早期多巴胺能藥物能夠很好地控制帕金森癥狀，但到了晚期會因多種因素失效且有副作用、成癮性。
?更重要的是，傳統(tǒng)的治療手段均無法逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性，無法增加多巴胺能神經(jīng)細胞的數(shù)目。只能緩解癥狀，不能根治疾病。
因此近年來，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細胞，并認為使用干細胞療法來替換疾病發(fā)生過程中丟失的多巴胺神經(jīng)元是根治這項疾病的療法。以下是2024年度干細胞治療帕金森病的一些最新研究進展：
2024年干細胞治療帕金森病最新研究進展盤點
2024年1月，士澤生物醫(yī)藥有限公司與上海市東方醫(yī)院合作開展的“臨床級iPSC衍生多巴胺能神經(jīng)前體細胞治療中重度帕金森病”的項目獲得了國家衛(wèi)生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理局的正式批準，并開展了相應的臨床研究。[1]
據(jù)悉，這是中國首例臨床級iPS衍生細胞移植治療帕金森病，也是中國首例、世界第二例自體iPS衍生細胞替代性移植治療帕金森病。
- 首例受試者接受臨床級iPS衍生細胞移植后，無手術及圍術期的并發(fā)癥或其他不良安全事件;
- 各項檢測指標正常且已順利出院，平穩(wěn)度過觀察期并進入正式隨訪期。
2024年4月19日，阿斯彭神經(jīng)科學公司 (Aspen Neurosciences)在美國開展了一項ASPIRO1/2a期臨床試驗 (NCT06344026)。[2]
ANPD001是阿斯彭神經(jīng)科學公司 (Aspen Neurosciences)的研究性干細胞療法，旨在替代因疾病而丟失的神經(jīng)細胞。
研究評估了ANPD001對多達9名中度至重度帕金森病成人（年齡50至70歲）的安全性和耐受性。該試驗于4月份開始對患者進行給藥，得到了加州再生醫(yī)學研究所向阿斯彭提供的800萬美元資助。
- 在ANPD001的1/2a期臨床試驗中，第一批完成給藥的帕金森病患者表現(xiàn)出了合理的安全性。
- 接受治療的三名成年人在全身麻醉下接受了兩次連續(xù)劑量遞增的直接腦部注射治療。一至三個月后，他們沒有出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，手術期間也沒有人出現(xiàn)嚴重失血，即所謂的術中出血。
2024年5月10日，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內(nèi)科萬新華教授團隊從5年前啟動了一項《人類神經(jīng)干細胞鼻腔內(nèi)移植治療帕金森病的安全性及初步療效的1期研究（ANGE-S003）》的臨床研究成果在國際期刊《Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry》上發(fā)表。[3]
研究納入了18名患病5年以上的中晚期帕金森病患者?；颊弑环譃?個劑量組，分別經(jīng)鼻粘膜途徑接受每次150萬、500萬和1500萬人源神經(jīng)干細胞治療。
- 從第3個月開始一直持續(xù)到第12個月，在所有時間點均觀察到運動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評定量表總分顯著改善。
- 最顯著的改善出現(xiàn)在第6個月，平均減少了19.9分。臨床結(jié)果指標的改善與細胞劑量水平之間無關聯(lián)。
- 在安全性評估中，研究團隊未發(fā)現(xiàn)與治療相關的、有臨床意義的安全問題或嚴重不良事件，影像學檢查也未發(fā)現(xiàn)腫瘤或其他異常。經(jīng)鼻黏膜途徑移植神經(jīng)干細胞的安全性和有效性得以證實。
研究得出結(jié)論，人類神經(jīng)干細胞鼻腔內(nèi)移植治療是可行、通常安全且耐受性良好，與臨床結(jié)果的功能改善相關，在第6個月達到峰值療效。神經(jīng)干細胞鼻內(nèi)移植代表了治療帕金森病的新途徑。
2024年7月22日，中國人民解放軍聯(lián)勤保??障部隊第921醫(yī)院在國際期刊《軍事醫(yī)學研究》上發(fā)表了一篇關于《TGF-β1介導缺氧預處理的嗅粘膜間充質(zhì)干細胞改善帕金森病模型和患者的神經(jīng)功能恢復》的臨床研究成果。[4]
研究展示了I期首次人體臨床試驗中一組患者的研究結(jié)果，該試驗評估了將低氧預處理的嗅黏膜間充質(zhì)干細胞（hOM-MSC）移植到重度帕金森病患者脊柱內(nèi)移植的安全性和有效性。共有5名患者接受了hOM-MSCs椎管內(nèi)植入，移植后進行血清和腦脊液分析，隨后的隨訪期為1至6個月。
病例1：是一名67歲患帕金森病（PD）20年的女性。
- 接受hOM-MSCs植入后，左旋多巴口服維持劑量從1.0g/d降至0.5g/d，情緒、日常生活、運動和治療并發(fā)癥改善。
- 治療1個月后，UPDRS總分從79分降至51分，Hoehn和Yahr評分量表從3級降至2級，Schwab和England日?；顒恿勘韽?strong>50%恢復到70%；
- 6個月隨訪時，UPDRS總分為69分，Hoehn和Yahr量表為2.5級，Schwab和England量表為60%，且手術耐受性良好，術后無嚴重不良事件。
病例2：是一名79歲患PD 10年的男性。
- 植入hOM-MSCs后，左旋多巴口服維持劑量從0.75g/d降至0.25g/d，情感、日?；顒雍瓦\動功能增強。
- 治療1個月后，UPDRS總分從89分降至61分，Hoehn和Yahr評分量表從3級提高到2級，Schwab和England日常活動量表恢復率從50%提升到70%；
- 術后6個月隨訪，UPDRS總分為78分，Hoehn和Yahr量表為3級，Schwab和England量表為60%，手術耐受性極好且無嚴重不良事件。
病例3：是一名67歲患PD 20年的男性。
- 植入hOM-MSCs后，左旋多巴口服維持劑量從1.0g/d降至0.25g/d，情緒、生活活動、運動和治療并發(fā)癥明顯改善。
- 治療1個月后，UPDRS總分從85分降至59分，Hoehn和Yahr評分量表從3級提高到2級，Schwab和England日?；顒恿勘韽?strong>50%恢復到70%；
- 術后6個月隨訪，UPDRS總分為80分，Hoehn和Yahr量表為3級，Schwab和England量表為50%，手術耐受性極好且無嚴重不良事件。
病例4：是一名71歲患PD 4年的男性。
- 植入hOM-MSCs后，左旋多巴口服維持劑量從1.5g/d降至0.25g/d，情緒、生活活動、運動和治療并發(fā)癥改善。
- 治療1個月后，UPDRS總分從101分降至55分，Hoehn和Yahr評分量表從4級提高到2級，Schwab和England日?；顒恿勘砘謴吐蕪?strong>30%提升到60%；
- 術后6個月隨訪，UPDRS總分為81分，Hoehn和Yahr量表為3級，Schwab和England量表為50%，對手術耐受性良好且無嚴重不良事件。
病例5：是一名62歲患PD 13年的女性。
- 植入hOM-MSCs后，左旋多巴口服維持劑量從1.5g/d降至0.5g/d，情緒、日常生活和運動測試改善。
- 治療1個月后，UPDRS總分從75分降至53分，Hoehn和Yahr評分量表從3級提高到2級，Schwab和England日常活動量表從50%恢復到70%；
- 術后6個月隨訪，UPDRS總分為70分，Hoehn和Yahr量表為3級，Schwab和England量表為60%，對手術耐受性良好且無嚴重不良事件。
總體而言，5名帕金森病患者在接受hOM-MSCs治療后神經(jīng)功能得到有效改善，術后未出現(xiàn)任何嚴重不良事件。
2024年11月13日，iNSC-DAP（誘導神經(jīng)干細胞來源的多巴胺能神經(jīng)前體細胞）治療帕金森病首例患者治療后12個月的療效評估會在首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院召開。[5]
與會專家們對iNSC-DAP治療所取得的顯著成效給予了高度認可。此項iNSC-DAP治療帕金森病項目，不僅標志著國際上首次將iNSC-DAP應用于帕金森病治療的臨床研究，也彰顯了我國科學家在干細胞治療領域攻克底層關鍵技術的突破。
首例患者已罹患帕金森病8年，在術前遭受著嚴重的運動并發(fā)癥困擾。在藥物起效時（開期），患者尚能活動；但藥效消失后（關期），則無法獨自站立，生活無法自理。經(jīng)過系統(tǒng)評估，該患者符合入組條件。
- 2023年7月，趙國光教授帶領團隊利用手術機器人與立體定位技術，成功將iNSC-DAP精準移植至患者腦內(nèi)紋狀體區(qū)域。
- 術后一年來，患者的開期時間明顯延長，關期癥狀也顯著改善，能夠獨自站立及行走，姿勢穩(wěn)定性大幅提升，整體生活質(zhì)量得到了顯著提升。
- 陳彪教授指出，該患者在移植治療前已接受了長達2年多的密切隨訪，這為移植后療效的縱向比較提供了有力證據(jù)，展示了細胞移植的顯著效果。
- 影像學分析進一步證實，移植的多巴胺能神經(jīng)細胞在患者體內(nèi)成功存活并釋放神經(jīng)遞質(zhì)，有效修復了神經(jīng)功能。同時，患者術后未出現(xiàn)任何嚴重不良反應，充分證明了該治療方法的安全性。
項目團隊后期將嚴格遵照研究方案，加快更多入組患者的移植和評估，推進后續(xù)研究，完善帕金森病的細胞治療體系。
另悉，利用該技術獲得的其他類型神經(jīng)前體細胞也在同步開發(fā)中，有望為帕金森病以外的神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供全新的治療手段和策略。
2024年11月19日，韓國領先的生物技術公司Nature Cell Co., Ltd.宣布，已確認一種涉及靜脈和脊髓腔內(nèi)注射自體脂肪間充質(zhì)干細胞的新療法取得成功。該療法由該公司與日本Angel Stem Cell (JASC) 和R Bio合作開發(fā)，利用了Nature Cell生產(chǎn)和供應的干細胞培養(yǎng)基。這種新療法在帕金森病的治療中顯示出了良好的效果。[6]
這也是世界上首個利用新型干細胞方法的治療案例。
11月18日下午，日本東京銀座診所召開新聞發(fā)布會，討論為期一年的干細胞治療帕金森病案例取得的成功結(jié)果。 該治療方法在世界上首次使用了新型干細胞方法，因而備受矚目。
治療方法包括靜脈注射2億個脂肪間充質(zhì)干細胞，以及向帕金森病患者的脊髓腔注射5000萬個細胞。 這些細胞是利用自然細胞公司的研究合作伙伴–韓國Biostar干細胞研究所的專利技術培養(yǎng)出來的。
負責此次治療的荒木義雄博士介紹了過去一年的治療成果，重點介紹了患者治療的進展和效果?；哪静┦繌娬{(diào)：“這次治療是日本再生醫(yī)學的重要轉(zhuǎn)折點，是基于科學研究驗證安全性和有效性的典范?！?/p>
- 過去一年，共有136位病患接受治療，共注射473次干細胞。接受治療的病患身體機能顯著改善，包括手部震顫減輕、行走穩(wěn)定性增強、癱瘓癥狀減輕等。
- 此外，心理及心理健康也顯著改善，如睡眠質(zhì)量恢復、情緒穩(wěn)定性提高、抑郁癥狀減少等。這些變化使病患的整體生活質(zhì)量（QOL）顯著提高。
- 治療期間的副作用主要是輕微和暫時的。有些病患表示注射部位有頭痛或不適，但這些癥狀通常在采取止痛措施和充分休息后三天內(nèi)消失。
三位患者在發(fā)布會上分享了成功治療的經(jīng)歷。
- 英國64歲商人布萊恩·沃克講述了自己的轉(zhuǎn)變，他說：“三年前我被診斷出患有帕金森病，生活受到了很大影響。但這次治療帶來了深刻的變化。我現(xiàn)在可以輕松行走，顫抖也消失了。感覺就像重生了一樣。”他還說：“朋友們經(jīng)常說我像15年前的自己，我發(fā)現(xiàn)自己又開始思考積極的未來?！?/li>
- 70歲的韓國患者Eun Seo Kwon表示：“隨著病情的惡化，手部震顫和平衡問題使日常生活變得困難，抑郁癥使我難以離開家門。然而，在開始干細胞治療后，我經(jīng)歷了顯著的恢復，特別是在接受心內(nèi)注射后。我感覺身體狀況良好，可以不用輪椅出行，我喜歡打鼓、吹薩克斯、打高爾夫球，甚至游泳。這種轉(zhuǎn)變給了我一種煥然一新的感覺?！?/li>
- 另一位患者，69歲的金京玲說：“確診后，我的癥狀逐漸惡化，走路都困難重重，好像有人在拉我。我的身體向一側(cè)傾斜，我不得不拖著鞋子慢慢走路。但現(xiàn)在我可以自由地使用筷子了。”我的孫女說：“她不再慢了?！?/li>
綜上所述，靜脈和脊柱內(nèi)給藥的安全性和有效性在全球范圍內(nèi)得到確認，這是一項重大進步，也是通過過去一年的大量臨床經(jīng)驗建立起來的。這一新型干細胞治療方法的成功，為帕金森病的治療帶來了新的希望。
2024年11月26日，韓國首爾–(BUSINESS WIRE)– S.BIOMEDICS公司公布了其TED-A9干細胞療法治療帕金森病的1/2a期臨床試驗的移植后一年數(shù)據(jù)，結(jié)果令人鼓舞。數(shù)據(jù)顯示，在為期一年的隨訪中，TED-A9對試驗低劑量組和高劑量組的6名參與者的療效概況。[7]
- 利用評估帕金森病運動癥狀嚴重程度的關鍵參數(shù)Hoehn和Yahr量表，
- 3名低劑量患者平均改善了19.4%（從3.7級到3.0級），
- 而3名高劑量患者的改善更為顯著，達到44.4%（從3.7級到2.0級），表明疾病狀態(tài)從嚴重明顯轉(zhuǎn)變?yōu)檩^輕。
- 通過MDS-統(tǒng)一帕金森病評分量表第三部分（關閉） (MDS-UPDRS 第三部分（關閉）)
- 觀察到了另一個積極趨勢，該趨勢表明參與者的行為顯著恢復，證實了治療的有效性。
- 低劑量患者改善了22.7%（減少了12.7分），而高劑量患者改善了25.3%（減少了13分）。
- 值得注意的是，步態(tài)凍結(jié)（一種導致暫時停止運動的副作用）
- 在2名低劑量患者中的1名（改善50%）和所有3名高劑量患者（改善100%）中完全消失，表明已恢復正常。
- 此外，患者的藥效減退也有所改善。
- 使用FP-CIT PET評估行為恢復機制，這是一種評估多巴胺能移植和突觸形成的神經(jīng)成像技術。
- 它檢測移植細胞形成的突觸中多巴胺轉(zhuǎn)運體 (DAT) 的增加。
- TED-A9顯示FP-CIT PET總體增加，高劑量組的增加幅度高于低劑量組，進一步證實了潛在機制。
- TED-A9在非運動評估中也表現(xiàn)出了積極的結(jié)果，包括：
- 非運動癥狀量表 (NMS)、帕金森病問卷-39 (PDQ-39)、MDS-UPDRS第II部分以及施瓦布和英格蘭日常生活活動量表 (SEADL)。
- 在安全性方面，沒有觀察到與移植細胞相關的問題。12名參與者中有一名在與移植部位無關的區(qū)域出現(xiàn)輕微出血，但沒有觀察到特定的神經(jīng)系統(tǒng)異?；蚱渌弊饔谩?/li>
干細胞治療帕金森病的作用機制
- 細胞替代作用：在帕金森病中，干細胞能夠分化成多巴胺能神經(jīng)元，以替代因疾病而喪失的那些神經(jīng)元。通過直接移植這些新生成的多巴胺能神經(jīng)元到大腦受損區(qū)域，可以恢復正常的多巴胺水平，從而緩解運動癥狀。
- 免疫調(diào)節(jié)作用：間充質(zhì)干細胞（MSCs）能夠分泌多種抗炎因子，如TGF-β1、PGE2等，并且能夠抑制促炎細胞因子如IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，從而減輕腦內(nèi)的炎癥反應。
- 神經(jīng)保護與抗凋亡作用：干細胞分泌的生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子，例如BDNF、GDNF、VEGF等，能夠提供一個有利于神經(jīng)元存活和功能維持的微環(huán)境。這些因子有助于減少氧化應激、抑制神經(jīng)元凋亡通路，并促進受損神經(jīng)元的修復和再生。
- 促進神經(jīng)血管生成：脂肪來源的人類間充質(zhì)干細胞已被證明能夠促進血管生成，增強局部血供，支持神經(jīng)元生存。此外，干細胞還可以通過旁分泌信號激活內(nèi)源性修復機制，如神經(jīng)發(fā)生和血管生成，進一步促進神經(jīng)組織的恢復
- 改善細胞代謝：線粒體功能障礙被認為是帕金森病發(fā)病機制中的關鍵因素之一。研究表明，干細胞不僅能夠減輕由氧化應激引起的線粒體損傷，而且還能通過傳遞健康的線粒體給受損細胞來改善其能量代謝狀態(tài)。這種線粒體轉(zhuǎn)移現(xiàn)象對于恢復神經(jīng)元功能尤為重要。
結(jié)論
2024年，干細胞治療帕金森病的研究取得了顯著進展，包括iPSC技術的應用、非侵入性移植方法的探索、基因工程化干細胞的開發(fā)等成果。這些重要進展不僅增強了我們對這種疾病的理解，同時也為開發(fā)更為有效的治療手段提供了堅實的基礎。
盡管仍面臨諸多挑戰(zhàn)，但科學家們正不斷努力優(yōu)化干細胞制備工藝、提高移植效率并降低相關風險，以期早日實現(xiàn)帕金森病的根本性治療。未來，我們可以期待更多創(chuàng)新性的研究成果問世，為全球數(shù)百萬帕金森病患者帶來福音。
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參考資料：
[1]http://www.xellsmart.com/news9/245.html
[2]https://clinicaltrials.gov/study/NCT06344026?term=NCT06344026&rank=1
[3]Jiang S, Wang H, Yang C, et alPhase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinson’s disease Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2024;95:1102-1111.
[4]Zhuo, Y., Li, WS., Lu, W. et al. TGF-β1 mediates hypoxia-preconditioned olfactory mucosa mesenchymal stem cells improved neural functional recovery in Parkinson’s disease models and patients. Military Med Res 11, 48 (2024). https://doi.org/10.1186/s40779-024-00550-7
[5]原文刊于《健康報》
[6]Stemcell Bio, Inc.
[7]https: //www.businesswire.com/news/home/20241126606645/en/
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