宮腔粘連 (IUA)，也稱(chēng)為Asherman綜合征，是一種由子宮基底層受損引起的子宮內(nèi)膜纖維化的病癥，導(dǎo)致子宮腔部分或全部粘連。IUA通常伴有月經(jīng)量減少，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)。此外，IUA會(huì)影響胚胎著床和發(fā)育，導(dǎo)致宮腔容積減少甚至完全消失，導(dǎo)致女性不孕和反復(fù)流產(chǎn)。

然而，正常的子宮內(nèi)膜在修復(fù)過(guò)程中不會(huì)留下疤痕。在子宮操作和炎性細(xì)胞因子的影響下，子宮內(nèi)膜參與缺氧，減少新生血管，并控制粘附相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)。

宮腔粘連的發(fā)病機(jī)制

IUA經(jīng)常因?qū)m腔手術(shù)而進(jìn)展。院長(zhǎng)等人對(duì)1856例宮腔粘連患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)67%的刮宮是誘導(dǎo)或自發(fā)的，而22%是由于產(chǎn)后出血。克里斯蒂娜等人認(rèn)為產(chǎn)后催乳素水平升高和雌激素水平降低會(huì)產(chǎn)生拮抗作用；因此，子宮內(nèi)膜更容易萎縮。此外，IUA與炎性細(xì)胞因子有關(guān)。

Mo等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明IUA患者的術(shù)前炎癥明顯高于非IUA患者。目前，唯一確認(rèn)的引起IUA的感染因素是生殖器結(jié)核。研究表明結(jié)核分枝桿菌感染宮腔可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜組織局灶性潰瘍、壞死或出血，而子宮內(nèi)膜破壞可導(dǎo)致部分或完全I(xiàn)UA。

另一個(gè)重要原因是子宮內(nèi)膜血液灌注不足。例如，子宮動(dòng)脈栓塞、B-Lynch縫合、宮腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)等。由于子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期供血不足，難以再生，增加了IUA的可能性。圖1）。

目前，宮腔粘連的免疫機(jī)制尚不清楚，趙等認(rèn)為與陰道菌群和微生態(tài)失衡有關(guān)。微生態(tài)失衡的原因可能與長(zhǎng)期使用抗生素、頻繁性交、陰道潮紅、雌激素減少有關(guān)。這些因素大大增加了子宮炎癥的發(fā)生率。

微環(huán)境中的破環(huán)使細(xì)菌更容易侵入，受損的子宮內(nèi)膜產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。一方面可釋放炎性細(xì)胞因子IL-25、IL-33、TSLP，激活輔助Th2細(xì)胞，促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化。另一方面，還可釋放炎性細(xì)胞因子TGF-β、IFN-γ、IL-6、TNF-α等。其中，TGF-β可通過(guò)TGF-β-Smad5途徑，而TNF-α和NF-κB共同促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化，從而形成宮腔粘連。

目前修復(fù)宮腔粘連的方式有哪些

目前，臨床常用的治療方法是經(jīng)宮頸粘連切除術(shù)（TCRA）。為了提高IUA的療效，可以先插入宮內(nèi)節(jié)育器和宮內(nèi)球囊。宮內(nèi)節(jié)育器和球囊可以擴(kuò)張狹窄的宮腔，改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。此外，我們還可以增加生物屏障，例如新型交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠、自交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠和雌激素凝膠。然而，IUA的預(yù)后仍不理想。一些研究人員假設(shè)IUA的復(fù)發(fā)程度與粘連程度有關(guān)。

此外，粘連的釋放還需要促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化的再生和修復(fù)。由于干細(xì)胞的再生能力，研究人員正在考慮使用干細(xì)胞進(jìn)行治療。研究表明載有人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的膠原蛋白支架可促進(jìn)子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)重建和功能恢復(fù)（表格1）。

近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 因其在免疫調(diào)節(jié)方面的巨大潛力和在組織再生上發(fā)揮的治療功能而受到了全世界的關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞可以遷移到組織損傷的區(qū)域以促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)、分泌抗炎細(xì)胞因子，重建或促進(jìn)傷口的愈合。

干細(xì)胞治療宮腔粘連的原理及臨床研究進(jìn)展

間充質(zhì)干細(xì)胞免疫：目前的研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用可以通過(guò)抑制先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)來(lái)促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生。

間充質(zhì)干細(xì)胞的分化治療：間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化能力 間充質(zhì)干細(xì)胞到達(dá)組織后，分泌SCF、M-CSF等干細(xì)胞細(xì)胞因子，重新激活受損組織內(nèi)源性干細(xì)胞的分化潛能，從而促進(jìn)新組織細(xì)胞的產(chǎn)生替換受損細(xì)胞，導(dǎo)致組織恢復(fù)；這被稱(chēng)為干細(xì)胞分化療法。

目前，MSC分化已應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域。Ashman綜合征的一組臨床治療資料顯示接受自體CD9+ , CD44+ , CD90+的患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植經(jīng)歷了子宮內(nèi)膜血管化的改善和子宮內(nèi)膜厚度的增加。一名這樣的患者隨后接受了體外受精和胚胎移植，并成功地將胎兒帶到了足月。

干細(xì)胞旁分泌療法：間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)釋放可溶性旁分泌細(xì)胞因子來(lái)協(xié)調(diào)組織恢復(fù)。通過(guò)旁分泌途徑治療IUA是目前最流行的研究方法，因?yàn)镮UA部分受炎性細(xì)胞因子的影響。炎性細(xì)胞因子的一個(gè)亞組是MSCs的急性炎性旁分泌作用中的IL-1ra。IL-1ra抑制輔助T 淋巴細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞因子刺激，以及以IL-1ra依賴(lài)性方式在巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子TNF-α。

干細(xì)胞的歸巢特性：干細(xì)胞的歸巢功能通過(guò)破壞組織分泌的趨化因子系統(tǒng)來(lái)招募干細(xì)胞。眾所周知，趨化因子SDF1及其特殊受體CXCR4在BMSCs的歸巢中起關(guān)鍵作用。此外，研究表明，ERα通過(guò)SDF1/CXCR4促進(jìn)BMSCs的增殖和遷移。此外，CXCL12/CXCR4蛋白配體是一種趨化因子受體復(fù)合物，可以將干細(xì)胞傳遞到子宮，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。

干細(xì)胞移植治療宮腔粘連臨床研究進(jìn)展

臨床試驗(yàn)一：2011年，一項(xiàng)案例研究報(bào)道了在妊娠8周時(shí)將自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞植入子宮腔的嚴(yán)重IUA患者。

2014年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重AS患者注射CD34+或培養(yǎng)的自體骨髓基質(zhì)細(xì)胞后，子宮內(nèi)膜厚度略有增加。

臨床試驗(yàn)二：2016年的案例研究報(bào)道了子宮螺旋動(dòng)脈注射自體外周血CD133+細(xì)胞對(duì)16例難治性不孕癥患者子宮內(nèi)膜重建的影響。同年，7例重度IUA患者接受了自體經(jīng)血基質(zhì)細(xì)胞移植，其中2例成功受孕。

在以前的研究中，將骨髓/膠原復(fù)合物移植到重度IUA患者體內(nèi)有助于治療后實(shí)現(xiàn)妊娠和活產(chǎn)。我們最近證明，自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSCs）和凝膠結(jié)合可以通過(guò)BMP7-Smad5通路增加子宮內(nèi)膜厚度，減少纖維化面積，從而成功受孕。

臨床試驗(yàn)三：2022年，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院在一項(xiàng)研究中，共招募了10名患者：6名患有宮腔粘連，4名患有剖宮產(chǎn)瘢痕憩室。所有患者均在子宮內(nèi)兩次注射人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。除了胸片、心電圖和腹部超聲外，還通過(guò)血常規(guī)、肝腎功能、卵巢功能、腫瘤生物標(biāo)志物和免疫功能等多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)評(píng)估干細(xì)胞移植后的安全性。此外，基于3D超聲成像的子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積和剖宮產(chǎn)瘢痕憩室顯示了干細(xì)胞移植的療效。

結(jié)果：我們發(fā)現(xiàn)這些入組患者在細(xì)胞注射前后所有這些實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的結(jié)果都是正常的。同時(shí)，治療過(guò)程中胸片、心電圖結(jié)果也正常。腹部超聲顯示，一名患者在細(xì)胞治療后左右腎臟大小不一致，而其他患者則正常。此外，子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積、剖宮產(chǎn)瘢痕憩室均有改善趨勢(shì)，但無(wú)明顯差異。

結(jié)論：總之，子宮內(nèi)注射臨床分級(jí)的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于子宮損傷后愈合不良是安全的。

截止2022年11月5日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療宮腔粘連的臨床研究項(xiàng)目有6項(xiàng)。

其中五項(xiàng)是來(lái)自中國(guó)，干細(xì)胞臨床研究備案機(jī)構(gòu)（醫(yī)院）分別為：

• 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江
• 南京鼓樓醫(yī)院
• 上海同濟(jì)醫(yī)院
• 邵逸夫爵士醫(yī)院，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，
• 南京鼓樓醫(yī)院
• 白俄羅斯國(guó)家科學(xué)院生物物理與細(xì)胞工程研究所

未來(lái)展望

宮腔粘連（IUA）是影響女性不育的重要因素。間充質(zhì)干細(xì)胞的再生能力可用于修復(fù)和恢復(fù)纖維化子宮內(nèi)膜的功能。

近年來(lái)，干細(xì)胞移植技術(shù)臨床發(fā)展給宮腔粘連的治療帶來(lái)了突破，已經(jīng)成功幫助一些不孕患者實(shí)現(xiàn)了生育的愿望。目前，國(guó)內(nèi)干細(xì)胞技術(shù)在治療宮腔粘連領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。相信未來(lái)，干細(xì)胞治療宮腔黏連會(huì)取得更大的進(jìn)展。

參考資料：

Chen JM, Huang QY, Zhao YX, Chen WH, Lin S, Shi QY. The Latest Developments in Immunomodulation of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Intrauterine Adhesions, Both Allogeneic and Autologous. Front Immunol. 2021 Nov 15;12:785717. doi: 10.3389/fimmu.2021.785717. PMID: 34868069; PMCID: PMC8634714.

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