間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是肝病細(xì)胞治療臨床研究中最常用的細(xì)胞來源。通過在PubMed上搜索“間充質(zhì)干細(xì)胞或間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞和肝臟 [標(biāo)題]”，檢索到1290篇出版物（年份分布見圖1A）。

同樣，搜索“間充質(zhì)干細(xì)胞和肝病”顯示，截至2022年4月29日，ClinicalTrials.gov上已注冊(cè)了63項(xiàng)臨床試驗(yàn)（圖1B,???,1C）。

A.與肝病間充質(zhì)干細(xì)胞或間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞研究相關(guān)的已發(fā)表論文數(shù)量。這些數(shù)據(jù)是在2022年4月29日獲得的（總計(jì)=1290）。

B.在 ClinicalTrials.gov上注冊(cè)的63項(xiàng)臨床試驗(yàn)的國家和地區(qū)分布。

C.22項(xiàng)已完成臨床試驗(yàn)的國家和地區(qū)分布表2。

D.在14項(xiàng)已完成的臨床試驗(yàn)中，用于外周靜脈輸注的MSCs劑量顯示在表2。

E.22項(xiàng)已完成臨床試驗(yàn)的MSC治療細(xì)胞輸注途徑顯示在表2。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性肝病的臨床試驗(yàn)和基本原理

據(jù)報(bào)道，肝硬化或肝衰竭患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后，MELD評(píng)分、凝血酶原時(shí)間、血清白蛋白和總膽紅素均得到改善。

2016年，SukKT等人進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、II期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估自體骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療酒精性肝硬化。將72例患者隨機(jī)分為3組，即對(duì)照組、單次輸液組或雙次輸液組。主要終點(diǎn)是纖維化評(píng)分的改善，次要終點(diǎn)是肝功能、Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分。與對(duì)照組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后在第24周顯著改善了纖維化評(píng)分和Child-Pugh評(píng)分，但單次輸注組和雙次輸注組之間沒有顯著差異。3組間不良事件也無顯著差異，表明間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)酒精性肝硬化患者安全且耐受性良好。

在另一項(xiàng)納入110名慢加急性肝衰竭患者的開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中，在第24周也觀察到肝功能、MELD評(píng)分、感染控制和死亡率的改善。

2017年，中山大學(xué)干細(xì)胞臨床研究的團(tuán)隊(duì)利用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行了一系列臨床試驗(yàn)，用于治療失代償期肝硬化、原發(fā)性膽汁性膽管炎、慢加急性肝衰竭和移植后患者。

從2010年到2013年，110名HBV相關(guān)ACLF患者參加了這項(xiàng)開放標(biāo)簽、非盲隨機(jī)對(duì)照研究。對(duì)照組 (n=54) 僅接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療 (SMT)。實(shí)驗(yàn)組 (n=56) 每周輸注4周1.0至10×10⁵細(xì)胞/kg同種異體骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，然后隨訪24周。

間充質(zhì)干細(xì)胞組的累積存活率為73.2%（95%置信區(qū)間61.6%-84.8%），而SMT組為55.6%（95%置信區(qū)間42.3%-68.9%）。沒有與輸液相關(guān)的副作用，但在隨訪的第5-24周內(nèi)，與SMT患者相比，MSC的發(fā)熱更頻繁。兩組中的任何試驗(yàn)患者均未發(fā)生癌癥。與對(duì)照組相比，異基因骨髓來源的MSC治療顯著改善了臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)量，包括血清總膽紅素和終末期肝病模型評(píng)分。間充質(zhì)干細(xì)胞組的嚴(yán)重感染發(fā)生率遠(yuǎn)低于SMT組（16.1%vs33.3%，P=0.04)。SMT組多器官衰竭和嚴(yán)重感染的死亡率高于間充質(zhì)干細(xì)胞組（37.0%對(duì)17.9%，P=0.02）。

結(jié)論: 異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外周輸注對(duì)HBV相關(guān)ACLF患者安全、方便, 并通過改善肝功能和降低嚴(yán)重感染的發(fā)生率顯著提高24周生存率。

2019年，武漢大學(xué)人民醫(yī)院正式啟動(dòng)人臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙肝肝硬化（代償期）臨床研究項(xiàng)目，并面向社會(huì)招募82名乙肝肝硬化患者免費(fèi)接受干細(xì)胞治療。根據(jù)武漢大學(xué)人民醫(yī)院官網(wǎng)發(fā)布的消息，兩位受試者已經(jīng)接受了干細(xì)胞治療，生命體征正常，無過敏癥狀和排斥反應(yīng)，也沒有焦慮等心理不適表現(xiàn)。

2021年，王福生院士團(tuán)隊(duì)在《國際肝病學(xué)雜志》發(fā)表的研究結(jié)果（預(yù)印本）顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞顯著改善了失代償性肝硬化的肝功能及長(zhǎng)期生存率。在本次隨機(jī)對(duì)照研究，共有219例乙肝相關(guān)失代償期肝硬化患者參加，其中對(duì)照組111人，治療組108人。隨訪時(shí)間達(dá)到了75個(gè)月。治療組每間隔4周輸注臍帶干細(xì)胞，共3次。同時(shí)，兩組都接受常規(guī)治療，并接受隨訪。該研究證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞的長(zhǎng)期效果。

在表2和圖1D，我們總結(jié)了22項(xiàng)針對(duì)肝硬化和肝功能衰竭的間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)（11項(xiàng)研究尚未在 ClinicalTrials.gov 上注冊(cè)）。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性肝病的基本原理

（1）由于間充質(zhì)干細(xì)胞的分化和再生特性，它們可以在體外被刺激分化為肝細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞還可以補(bǔ)充和修復(fù)動(dòng)物模型中的病變肝臟；

(2) 間充質(zhì)干細(xì)胞通過直接接觸或旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)在體內(nèi)發(fā)揮一系列免疫調(diào)節(jié)作用并調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性分化，包括自然殺傷細(xì)胞、枯否細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、輔助T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和B細(xì)胞。減少肝臟炎癥并改善宿主組織損傷。

(3)間充質(zhì)干細(xì)胞可起到改善肝臟微環(huán)境和抗纖維化的作用。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌白細(xì)胞介素 10 和腫瘤壞死因子，抑制肝星狀細(xì)胞 (HSCs) 的活化，同時(shí)通過Fas-FasL通路誘導(dǎo)HSCs凋亡，但它們也可以通過肝細(xì)胞誘導(dǎo)肝干細(xì)胞的再生。生長(zhǎng)因子。間充質(zhì)干細(xì)胞還可以誘導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生或直接分泌基質(zhì)金屬蛋白酶以降解細(xì)胞外基質(zhì)。

(4) 鐵死亡是一種新的非凋亡性細(xì)胞死亡形式，在肝臟疾病的進(jìn)展中發(fā)揮作用。間充質(zhì)干細(xì)胞通過降低細(xì)胞內(nèi)活性氧 (ROS) 和Fe水平來保護(hù)肝臟并抑制肝細(xì)胞的鐵死亡過程。

此外，Li等人證明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴來延長(zhǎng)豬模型中暴發(fā)性肝衰竭的存活時(shí)間。在COVID-19大流行期間（2020年初），進(jìn)行了一系列臨床試驗(yàn)，以評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞治療重癥 COVID-19 患者的效率。一些試驗(yàn)表明，輸注間充質(zhì)干細(xì)胞可以減少肺部炎癥和病變，改善重癥患者的康復(fù)，縮短住院時(shí)間。在一項(xiàng)針對(duì)101名患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)MSC在一年的隨訪中加速了肺部病變的恢復(fù)并減輕了肺纖維化。這些發(fā)現(xiàn)與MSC的抗纖維化特性一致。

未來展望

干細(xì)胞治療可以減輕肝臟炎癥，改善肝功能。對(duì)于重癥肝病患者，基于干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)策略成為了新突破口。相信在不久的未來，無論是肝炎還是需要肝移植治療的重癥肝病，都會(huì)迎來更好的治療局面，為肝臟疾病的治愈帶來希望。

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