慢性腎病?(CKD)?是一種全球性的健康問題，與年齡相關(guān)的腎功能損害有關(guān)，糖尿病、高血壓、心臟病和腎功能衰竭家族史等多種風(fēng)險(xiǎn)因素會(huì)加劇這種損害。無論病因如何，腎纖維化（或因?qū)δI損傷的傷口愈合反應(yīng)失敗而導(dǎo)致的瘢痕形成）是CKD的最終常見表現(xiàn)，并且是導(dǎo)致終末期腎功能衰竭?(ESRD)?的腎實(shí)質(zhì)破壞的關(guān)鍵因素)，這是一種使人衰弱的疾病，需要透析或腎移植作為最后的手段。

通常，慢性腎病早期可見尿液中出現(xiàn)大量泡沫、尿中見血色或夜尿增多，即尿常規(guī)中出現(xiàn)尿蛋白（+）和紅細(xì)胞（+），則可能為預(yù)警信號(hào)。

慢性腎病分期

慢性腎臟病（CKD）定義為長期（大于3個(gè)月）發(fā)生的腎臟損害，導(dǎo)致腎功能逐漸下降，臨床表現(xiàn)為估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR；<60mL/min/1.73m2）和蛋白尿（通過>30mg/g的白蛋白與肌酐比測量）。

已經(jīng)建立了一個(gè)分級(jí)系統(tǒng)，根據(jù)GFR將CKD患者分為五類（G1、G2、G3a、G3b、G4和G5），每個(gè)后續(xù)類別代表腎功能惡化的一個(gè)階段，其中G5是最虛弱的階段，定義為終末期腎病（ESKD）。此外，與白蛋白肌酐比?(ACR)?相關(guān)的子類別也被納入當(dāng)前的CKD分類中。表格1）。G期和/或A期的增加與合并癥和腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

表格1：使用GFR和ACR類別對CKD進(jìn)行分類。

慢性腎病的五個(gè)階段，從最輕微的形式（綠色陰影）到最嚴(yán)重的形式（紅色陰影）。縮寫：LR，低風(fēng)險(xiǎn)；MR，中等風(fēng)險(xiǎn)；人力資源，高風(fēng)險(xiǎn)；VHR，非常高的風(fēng)險(xiǎn)。

目前治療慢性腎病的主要方法

目前CKD患者的治療選擇有限。CKD的管理主要是對癥的（通過降低血壓 (BP) 或血糖水平和/或控制血膽固醇以降低心臟病風(fēng)險(xiǎn)等方法來減輕癥狀或預(yù)防與CKD相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)展）。然而，沒有一種治療能有效阻止CKD向ESKD的進(jìn)展，因此對腎臟替代治療的需求很高。嚴(yán)重的預(yù)期發(fā)病率和死亡率、巨額的CKD醫(yī)療保健支出以及缺乏有效的治療強(qiáng)調(diào)了開發(fā)新的干預(yù)措施以防止其發(fā)展為ESKD以及與透析和/或器官移植相關(guān)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的必要性。

近年來，干細(xì)胞作為當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究方向，為受損組織器官提供了修復(fù)再生的可能，這種治療方式也得到了越來越多的關(guān)注。

尤其是骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞?(BM-MSCs)?已被確定為慢性腎病的一種有前途的治療方法，因?yàn)樗鼈?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#0067a3" class="has-inline-color">具有免疫調(diào)節(jié)特性和分泌介導(dǎo)抗凋亡、有絲分裂、血管生成、抗細(xì)胞凋亡的營養(yǎng)因子。組織修復(fù)中的氧化和基質(zhì)重塑效應(yīng)，并且具有良好的安全性。已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的CKD患者中得到證實(shí)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的潛在機(jī)制

盡管發(fā)現(xiàn)外源遞送的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過直接植入和轉(zhuǎn)分化重新填充受傷的腎小管上皮細(xì)胞，但最近的證據(jù)表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對腎臟保護(hù)作用主要以旁分泌方式介導(dǎo)，通過分泌營養(yǎng)因子和免疫調(diào)節(jié)。現(xiàn)在人們了解到，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果主要是通過釋放這些可溶性因子來介導(dǎo)的，這些可溶性因子與局部微環(huán)境密切相互作用，調(diào)節(jié)炎癥、纖維化和缺氧反應(yīng)，作為促進(jìn)組織修復(fù)和再生的一種方式。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的抗凋亡和促有絲分裂生長因子，如肝細(xì)胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子（IGF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）-II?、基本神經(jīng)生長因子、表皮生長因子?(EGF)?和血小板衍生生長因子?(PDGF)，都被發(fā)現(xiàn)有助于受傷部位的細(xì)胞增殖。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞還釋放血管生成（如VEGF、血管生成素-1和單核細(xì)胞趨化蛋白?(MCP)-1）和趨化因子，通過促進(jìn)血管生成和血管生成進(jìn)一步幫助受損組織恢復(fù)。這些因子還通過分泌ECM和細(xì)胞粘附蛋白介導(dǎo)ECM重塑，并調(diào)節(jié)基質(zhì)降解MMP的活性(圖3）。

在滲入受損組織后，BM-MSCs與內(nèi)皮內(nèi)襯的各種粘附分子相互作用，以確保它們定位到受損部位。原發(fā)性損傷部位釋放化學(xué)引誘物SDF-1和HA，它們分別與BM-MSCs表面上的CXCR4和CD44結(jié)合，以增強(qiáng)其歸巢。局部微環(huán)境含有許多由損傷區(qū)域釋放的促炎因子（如IL-1β和TNF-α），它們與toll樣受體激活一起，對BM-MSCs的啟動(dòng)和激活至關(guān)重要。一旦被激活，BM-MSCs會(huì)釋放多種營養(yǎng)因子并介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用，以解決組織炎癥并促進(jìn)結(jié)構(gòu)和功能損害。

總之，通過可溶性營養(yǎng)因子的分泌和免疫調(diào)節(jié)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞將整體免疫從促炎性Th1/Th17驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)楦呖寡仔缘腡h2/Treg譜，從而中斷延長的炎癥階段并刺激細(xì)胞增殖和組織重塑的進(jìn)展，這對于慢性損傷器官的功能恢復(fù)至關(guān)重要。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療慢性腎病有效嗎？臨床試驗(yàn)有哪些？

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的臨床前證據(jù)

幾項(xiàng)體內(nèi)研究已經(jīng)證實(shí)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以阻止甚至逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)性CKD某些階段的進(jìn)展，這可以通過臨床使用的功能標(biāo)志物的顯著改善來表明，包括血漿肌酐、血漿尿素、尿蛋白水平的降低和/或GFR增加（表2）。這些功能改變部分由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的抗纖維化作用解釋，這已在CKD的幾種正常血壓和高血壓模型中得到證實(shí)。

值得注意的是，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的抗纖維化作用可能與其抗炎特性重疊，它們的抗纖維化作用模式似乎分為四個(gè)主要類別，其中兩個(gè)是（i）免疫調(diào)節(jié)和（ii?)?抑制TGF-β1活性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的臨床試驗(yàn)

根據(jù)clinicaltrials.gov，目前有45個(gè)正在進(jìn)行或完成的臨床試驗(yàn)評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞治療各種病因引起的慢性腎病的安全性和有效性。其中，本文僅討論了使用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的研究（見表3）。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病：一項(xiàng)為期18個(gè)月隨訪的安全性研究

2018年，在一項(xiàng)I期、單臂、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov ID：NCT02195323）中，7名因高血壓、腎病綜合征或不明原因患有CKD的合格參與者接受了單劑量2×106自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞并在細(xì)胞移植后隨訪18個(gè)月。

本研究的主要目的是調(diào)查骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在CKD患者中的安全性。盡管與測量的基線水平相比，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療患者的eGFR或血清肌酐未觀察到顯著變化，但自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞顯示出有希望的安全性，因?yàn)樵?8個(gè)月內(nèi)未報(bào)告與細(xì)胞相關(guān)的不良事件隨訪期。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療多囊腎病的安全性和耐受性臨床研究

在對6名患有晚期常染色體顯性多囊腎病 (ADPKD) (eGFR: 25-32 mL/min/1.73m2 ) 的患者 (ClinicalTrials.gov ID: NCT02166489 )進(jìn)行的另一項(xiàng)I期探索性研究中獲得了類似的結(jié)果，其中給藥在12個(gè)月的隨訪期間，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與任何不良事件無關(guān)。

間充質(zhì)前體細(xì)胞?(MPC)移植治療糖尿病腎病的安全性及有效性研究

鑒于上述骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞已確立的安全性，同一組進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、劑量遞增的安慰劑對照試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov ID：NCT01843387），其中30名中度至重度參與者糖尿病腎病患者隨機(jī)接受單次靜脈輸注同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（150×106細(xì)胞或300×106細(xì)胞）或安慰劑，并在治療后隨訪60周。

沒有報(bào)告與輸注相關(guān)或被認(rèn)為與治療相關(guān)或針對供體細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗HLA抗體的嚴(yán)重不良事件。功效分析僅顯示在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后12周有改善eGFR的趨勢，該趨勢在60周的研究期間保持不變。測試的兩種劑量顯著改善測量的終點(diǎn)參數(shù)，包括第12周時(shí)的尿白蛋白、白蛋白-肌酐或蛋白-肌酐比、肌酐清除率、血脂譜和糖化血紅蛋白?(HbA1c)?水平，證明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病治療中具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

目前干細(xì)胞治療慢性腎病需要克服的主要問題

總之，迄今為止各種臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，干細(xì)胞治療慢性腎病具有良好的安全性和公認(rèn)的免疫抑制作用。表3）。盡管如此，在將外源性擴(kuò)增的間充質(zhì)干細(xì)胞用于臨床應(yīng)用時(shí)，仍應(yīng)考慮一些潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括

• 1、過度免疫抑制引起的機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)；
• 2、對移植細(xì)胞產(chǎn)生免疫原性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；
• 3、異位組織形成?;?

此外，迄今為止進(jìn)行的大多數(shù)臨床試驗(yàn)僅評(píng)估了通過iv給藥間接應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，而不是通過腎內(nèi) (ir) 給藥直接進(jìn)入腎臟，這可能會(huì)削弱骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在腎臟內(nèi)的功效，因?yàn)榇蠖鄶?shù)靜脈注射的細(xì)胞最初通過循環(huán)遷移到肺部在到達(dá)損傷部位之前。因此，未來需要進(jìn)行比較直接與間接運(yùn)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的安全性和有效性的試驗(yàn)。

未來展望：腎臟疾病是腎組織的慢性損傷，會(huì)引發(fā)冠心病，心衰，腦卒中等全身性疾病，傳統(tǒng)治療方法很難扭轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。近年來，越來越多的研究成果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在慢性腎病的治療發(fā)揮了作用，越來越多的臨床試驗(yàn)證實(shí)了干細(xì)胞治療慢性腎病的有效性和安全性，這也為腎臟疾病的治療打開了全新的思路。

未來，隨著臨床研究的進(jìn)一步開展，干細(xì)胞有望成為腎臟疾病的臨床新選擇。

參考資料：Li Y, Ricardo SD, Samuel CS. Enhancing the Therapeutic Potential of Mesenchymal Stromal Cell-Based Therapies with an Anti-Fibrotic Agent for the Treatment of Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2022 May 27;23(11):6035. doi: 10.3390/ijms23116035. PMID: 35682717; PMCID: PMC9181689.

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