特發性肺纖維化（IPF）患者肺泡結構喪失，氣體傳輸功能下降，常規抗纖維化療法無法挽救。近年來臨床研究發現，P63+肺基底祖細胞在動物模型中具有修復受損肺上皮的潛力，這需要在臨床試驗中進一步研究。

近期，以中國同濟大學醫學院上海市東方醫院（以下簡稱我們）為牽頭的機構進行了一項自體P63+肺祖細胞移植治療特發性肺纖維化：1期臨床試驗。該臨床試驗結果發表在期刊雜志《Stem Cells and Regenerative Medicine》上[1]。

這項重要研究描述了首次在患有特發性肺纖維化的患者身上進行自體p63+干細胞治療的人體試驗，這是一種致命疾病，目前尚無有效治療方法。臨床研究結果提供了令人信服的證據，表明P63+祖細胞療法可以安全地用于ILD患者，值得進入第2階段。

首例自體P63+肺祖細胞移植治療特發性肺纖維化：臨床試驗開啟再生療法新探索

特發性肺纖維化（IPF）是一種病因不明、致死性肺部疾病，以不可逆的肺泡損傷和纖維化為特征，患者通常在確診后3-5年內因肺功能持續惡化而死亡。

目前治療手段（如抗纖維化藥物尼達尼布、吡非尼酮）僅能延緩肺功能下降，但無法逆轉病情或修復受損組織，且存在惡心、腹瀉等副作用導致停藥風險。因此，基于干細胞（如多能干細胞、成體干細胞）的再生療法成為研究熱點。

研究發現，肺損傷后，表達標志物TP63/KRT5的氣道基底祖細胞（P63+祖細胞）可遷移至肺泡受損區域，參與修復屏障形成，并在特定微環境下分化為肺泡上皮細胞。

然而，在IPF中，纖維化灶附近的P63+祖細胞可能出現功能異常，形成發育不良細胞群，可能促進纖維化進程。這種雙重作用表明，P63+祖細胞在IPF中的具體機制仍需深入研究，尤其是其在臨床試驗中的潛在治療價值與風險需進一步驗證。

在2024年的一份對照1期臨床試驗報告中，自體P63+祖細胞移植治療了17名患有慢性肺阻塞性疾病 (COPD) 的患者。這些數據表明細胞治療可以顯著改善COPD肺的氣體交換功能 (DLCO)。

總之，這些先前的臨床前和臨床證據鼓勵我們在臨床階段進一步測試細胞療法在肺纖維化疾病中的應用。

“首款干細胞肺新藥Ⅰ期結果公布：肺纖維化治療中實現肺功能實質性提升”

我們在此報告了首例使用自體P63+肺祖細胞產品 (REGEND001) 移植治療IPF患者的臨床試驗。

祖細胞是從通過支氣管鏡刷取的微量健康氣道上皮樣本中分離出來的。經過3-5周的細胞擴增，產生了多達1億個P63+肺祖細胞，并通過支氣管鏡移植到IPF患者的肺部。該臨床試驗評估了這種新型細胞療法治療IPF的安全性和潛在療效。

方法：我們克隆并擴增了特發性肺纖維化 (IPF) 患者的P63+祖細胞，以制造細胞產品REGEND001，并通過形態學和單細胞轉錄組分析對其進行了進一步表征。隨后，進行了一項開放標簽、劑量遞增的自體祖細胞移植臨床試驗。

我們用遞增劑量的細胞治療了12名患者：0.6x、1x、2x和3.3×106個細胞/公斤體重。主要結果是細胞治療相關不良事件 (AE) 的發生率和嚴重程度；次要結果包括其他安全性和有效性評估。

自體P63+肺祖細胞產品（REGEND001）制造與移植流程

首先對樣本采集與培養：通過支氣管鏡從IPF患者肺上葉3~5級支氣管（避開纖維化區域）獲取健康組織樣本，利用藥物級克隆培養體系選擇性擴增P63+祖細胞。

• 污染控制：初代培養加入50μg/mL硫酸慶大霉素，后續傳代（2~5代）無抗生素，確保無細菌、內毒素及殘留物（圖1A）。? ?
• 純度驗證：免疫熒光/流式分析確認KRT5+純度>95%，且無致瘤性（圖1C，圖1補充2A-B）。

(A) 自體P63+肺祖細胞產品REGEND001的制造、質量控制和臨床管理示意圖。(B) IPF患者取樣和受損區域的代表性肺CT圖像。綠色圓圈：取樣區域；紅色圓圈：受損區域。(C) 克隆形成細胞與基底細胞標志物 KRT5（綠色）和P63（紅色）的免疫染色。比例尺，30μm。( D ) 不同個體患者（以患者編號表示）表現出不同形態的細胞克隆的代表性圖像。

其次進行細胞特性分析：

• 形態與功能關聯：細胞克隆形態（圓度）與患者年齡負相關，與肺功能指標（DLCO/FVC/FEV1）正相關（圖2A）。
• 單細胞測序揭示培養體系中存在三個功能亞群：維持干細胞特性的C1（65%）、增殖態C2（23%）和具有上皮分化潛能的C3（12%），其中C3細胞與促纖維化基底細胞存在顯著轉錄組差異。

(A) 細胞集落圓度與患者年齡和肺功能的相關性分析。每個點代表一個單細胞集落，每種顏色代表一名患者。(B) 均勻流形近似和投影 (UMAP) 圖顯示從患者克隆的三個細胞亞群。(C) 代表性細胞標記的特征圖。(D) 在三個亞群中鑒定出的差異表達基因的基因本體富集分析。(E) 代表性變異祖細胞標記的特征圖。

最后一步丨終產品制備與移植：

• 無飼養層擴增：細胞達85-100%匯合后，用無異種酶TrypLE收獲，懸浮于保存劑中（圖1補充2D）。
• 冷鏈運輸：48小時內2-8°C冷鏈運送至臨床中心。
• 精準移植：細胞懸液稀釋后經支氣管鏡分次注入中/下葉支氣管段（每段3mL），術后仰臥位深呼吸2小時以促進細胞定植。

REGEND001的安全性分析

在基線、REGEND001治療后1周、4周、12周和24周對患者進行隨訪，以評估安全性。截至移植后24周，共記錄62例I-III級不良事件 (AE)，但未記錄IV級和V級AE（表1）。

通過表格記錄數據發現，P63+基底祖細胞在所有劑量下均安全且耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性或細胞治療相關的嚴重不良事件。

REGEND001治療后肺功能變化

氣體轉運功能顯著改善

DLCO/VA（核心療效指標）：高劑量組（1.0~3.3 M）7名患者的DLCO/VA預測值從基線72.06%顯著提升至24周84.10%，且劑量依賴性明顯（高劑量組vs低劑量組）（圖3A、圖3—圖補充1）。DLCO絕對值及百分比變化趨勢一致。

機制推測：DLCO/VA提升可能與有效肺泡-毛細血管表面積恢復相關，但細胞形態（圓度）變化與功能改善無顯著關聯。

用力肺活量（FVC）穩定或輕微改善

FVC%變化：高劑量組FVC%從基線76.91%微升至24周77.01%，組間差異顯著（圖3C，圖3—圖補充1）；3/7患者達到最小臨床重要差異（FVC%改善>2%），提示REGEND001可能延緩肺容積下降。

線圖展示了患者接受細胞治療后各項指標的變化情況，每條線代表一位患者，線上標注患者編號，黑色三角形表示患者感染SARS-CoV-2的時間。

劑量依賴性與干擾因素

療效呈現劑量依賴性，高劑量組對DLCO/VA和FVC的改善更顯著。

潛在干擾：高劑量組部分患者在隨訪期間感染COVID-19，可能削弱治療效果。

結論：REGEND001高劑量治療可顯著改善IPF患者氣體交換功能（DLCO/VA），并可能穩定肺容積（FVC），需注意COVID-19等混雜因素對療效評估的影響，未來需擴大樣本驗證長期效果。

REGEND001治療后運動能力、生活質量及肺CT變化

1. 運動能力顯著提升

• 6分鐘步行距離（6MWD）：高劑量組患者6MWD從基線平均424米顯著增至24周482米（p=0.008），改善幅度達58米，超過臨床意義閾值（≥58米為顯著改善）。
• 機制關聯：與肺功能（DLCO/FVC）改善一致，提示REGEND001可能通過修復肺泡-毛細血管功能間接增強患者運動耐力。

2. 生活質量明顯改善

• 圣喬治呼吸問卷（SGRQ）：高劑量組SGRQ評分從基線32.3降至24周25.8（降幅6.5分），超過臨床意義閾值（≥6分變化）。評分降低表明患者日?；顒邮芟逌p少、整體健康感知提升。
• 意義：首次在IPF中觀察到再生療法對生活質量的直接改善，為功能性康復提供新證據。

3. 肺CT結構部分修復

• 蜂窩狀病變消退：1M劑量組中兩名患者（#303、#305）的HRCT顯示下葉蜂窩狀病變減少（圖4A），三維重建證實下葉病變區域縮?。▓D4B）。

(A) 患者#305和#303在基線和REGEND001治療后24周的代表性肺部CT圖像。紅色圓圈表示蜂窩狀病變消退。(B) 患者#305連續CT圖像的三維可視化。紅色區域表示細胞治療前后肺部受損區域（網狀和蜂窩狀）。白色圓圈表示下葉病變消退。

總結：REGEND001高劑量治療可顯著改善IPF患者運動能力及生活質量，并在部分患者中實現肺纖維化結構的可逆性修復（尤其下葉）。療效呈現劑量依賴性，且與細胞分布機制相關。盡管樣本量有限，但結果為再生療法逆轉肺纖維化提供了首個影像學證據，需擴大隊列驗證長期效果及機制。

REGEND001治療的展望與啟示

1.自體P63+肺祖細胞移植治療特發性肺纖維化的突破性發現

• 變異祖細胞亞群：首次在IPF患者健康肺葉中發現具有高HOPX（肺泡上皮Ⅰ型標志）和低纖維化基因表達的“變異祖細胞”亞群（C3）。這些細胞與健康供體中的少量變異細胞類似，但顯著區別于IPF纖維化區域的促纖維化基底細胞（無DNA損傷/衰老相關基因富集），提示其可能參與正常修復而非纖維化進程。
• 細胞來源安全性：通過精準取材（避開纖維化區域）和培養體系，成功富集正常P63+祖細胞，規避了促纖維化細胞污染風險，為自體移植提供可靠細胞來源。

2. 安全性驗證與臨床轉化基礎

• 1期試驗安全性：劑量遞增試驗顯示，自體P63+祖細胞移植（最高3.3M劑量）相關不良事件均為輕微且短暫，結合臨床前動物數據，證實其肺內移植的安全性。
• 療效信號初現：高劑量組DLCO/VA預測值提升12.0%，顯著優于傳統抗纖維化藥物（如吡非尼酮治療24周DLCO%下降1.6%），提示再生療法可能逆轉肺功能衰退趨勢。

3. DLCO改善的潛在治療優勢

• 預后意義：DLCO是IPF患者死亡率的核心預測指標，下降≥15%使死亡風險增加3倍。REGEND001治療后DLCO的顯著提升，可能直接關聯生存獲益。
• 超越傳統療法：現有抗纖維化藥物僅延緩肺功能下降，而REGEND001首次實現DLCO的統計學和臨床顯著改善（+5.4%），為IPF治療范式從“延緩”向“修復”轉變提供可能。

4. 未來方向

• 2期試驗推進：中國已啟動隨機、雙盲、多中心2期試驗（NCT06081621），旨在擴大樣本、引入對照組，驗證療效并探索生物標志物（如細胞亞群比例、克隆形態）與療效的關聯。

總結

REGEND001通過靶向肺再生，突破IPF傳統治療的“不可逆”困局，首次在臨床中實現肺功能指標的實質性改善。

隨著再生醫學和干細胞技術的不斷突破，一種以干細胞為核心、實現肺組織修復與再生的新型藥品正迎來重大里程碑——即將啟動的Ⅱ期臨床試驗，為肺部疾病治療帶來全新希望。

• 中國臨床試驗注冊中心：CTR20210349。

盡管需進一步驗證，但其安全性和初步療效信號為IPF再生醫學開辟了新路徑，未來或可聯合抗纖維化藥物實現“修復+延緩”雙重療效。

參考資料：[1]:Shiyu Zhang, Min Zhou, Chi Shao, Yu Zhao, Mingzhe Liu, Lei Ni, Zhiyao Bao, Qiurui Zhang, Ting Zhang, Qun Luo, Jieming Qu, Zuojun Xu, Wei Zuo (2025) Autologous P63+ lung progenitor cell transplantation in idiopathic pulmonary fibrosis: a phase 1 clinical trial eLife 13:RP102451.https://doi.org/10.7554/eLife.102451.3

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