2025年4月，《自然》（Nature）雜志同時刊登了兩項干細(xì)胞治療帕金森病的重量級研究，展示了干細(xì)胞療法的巨大潛力：不僅安全有效，還有望真正實現(xiàn)對多巴胺神經(jīng)元的修復(fù)。同時也表明了，美國和日本利用干細(xì)胞治療帕金森病的試驗具有里程碑意義，標(biāo)志著神經(jīng)變性細(xì)胞療法的轉(zhuǎn)折點。治療阿爾茨海默病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的類似方法也初露端倪。

《自然》新綜述：干細(xì)胞療法在帕金森病及其他疾病治療中取得進展

為此，近日，《nature》期刊雜志子刊《nature medicine》發(fā)表了一篇“干細(xì)胞療法在帕金森病及其他疾病治療中取得進展”的文章。文章闡述干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病不僅在帕金森病方面取得了重大進展，也在其它疾病取得了有效突破。

在紐約新冠疫情封鎖最嚴(yán)峻時期，一組帕金森患者來到紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心，接受一項實驗性神經(jīng)外科手術(shù)——植入由人類胚胎干細(xì)胞培育的多巴胺生成神經(jīng)元。近期，該試驗團隊在1期研究中公布的結(jié)果顯示：移植細(xì)胞不僅成功存活、釋放多巴胺，且患者耐受性良好[1]。部分受試者的震顫癥狀甚至出現(xiàn)肉眼可見的減輕。

基于這些鼓舞人心的發(fā)現(xiàn)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予該項目”再生醫(yī)學(xué)先進療法”資格與快速通道資格，使團隊能直接開展3期試驗。紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心干細(xì)胞生物學(xué)家Lorenz Studer與同事Viviane Tabar共同領(lǐng)導(dǎo)了該項目，他表示：“該項目耗時超過20年才走到今天。安全性和有效性數(shù)據(jù)都相當(dāng)有希望，現(xiàn)階段結(jié)果遠超預(yù)期。”

這項由生物技術(shù)公司（BlueRock Therapeutics）贊助的試驗，標(biāo)志著神經(jīng)退行性疾病再生療法研究的重要轉(zhuǎn)折。該領(lǐng)域長期受限于傳統(tǒng)藥物研發(fā)瓶頸，干細(xì)胞療法有望通過替換或保護瀕死神經(jīng)元來阻斷毀滅性神經(jīng)疾病的進展。但研究者將此類療法推向臨床仍面臨諸多復(fù)雜挑戰(zhàn)。

帕金森病治療新突破

在帕金森病干細(xì)胞移植領(lǐng)域，Studer和Tabar的團隊并非唯一取得進展的研究組。

日本研究者近期在《自然》期刊發(fā)表了1/2期臨床試驗結(jié)果：他們采用成人供體細(xì)胞經(jīng)重編程獲得誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs），再定向分化為神經(jīng)祖細(xì)胞進行移植。在京都大學(xué)醫(yī)院接受治療的7名患者中，兩年研究周期內(nèi)未出現(xiàn)重大安全性問題，部分受試者的帕金森癥狀有所改善[2]。

與此同時，中國團隊實現(xiàn)重大突破——2025年3月，上海瑞金醫(yī)院劉軍與陳躍軍團隊完成國內(nèi)首例自體iPSC移植治療帕金森病手術(shù)。66歲患者沈女士術(shù)后一個月即實現(xiàn)全天自主行走，睡眠質(zhì)量顯著提升，運動功能持續(xù)改善。該療法“UX-DA001注射液”通過采集患者血液細(xì)胞，定向分化為多巴胺前體細(xì)胞后精準(zhǔn)移植至腦內(nèi)，規(guī)避了免疫排斥風(fēng)險。

瑞典隆德大學(xué)馬林·帕爾馬團隊等其他研究組也即將發(fā)布干細(xì)胞治療帕金森病的初步試驗結(jié)果。塔巴爾指出：“通過GForce-PD全球聯(lián)盟協(xié)調(diào)的國際合作，正推動該領(lǐng)域更快速、更安全地發(fā)展。”

塔巴爾解釋道，在腦部疾病研究中，帕金森病被公認(rèn)為干細(xì)胞療法的”典型代表”，因其病理機制明確——僅涉及特定類型神經(jīng)元的凋亡。“若此療法成功，將為攻克更復(fù)雜的神經(jīng)疾病打開大門。”該團隊即將開展的3期試驗將納入102名受試者，主要終點指標(biāo)為78周內(nèi)患者運動癥狀的改善情況，并將采用假性手術(shù)（安慰劑對照）作為對照組。

中國其他團隊正加速推進臨床轉(zhuǎn)化：睿健醫(yī)藥的帕金森細(xì)胞治療產(chǎn)品NouvNeu001成為全球首個中美IND“雙報雙批”項目，士澤生物的現(xiàn)貨型細(xì)胞藥XS-411注射液于2025年4月獲批中美臨床。

然而，加州西達斯-西奈醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)科學(xué)家克萊夫·斯文森強調(diào)：“目前干細(xì)胞治療帕金森病有了重大進展，但是治療挑戰(zhàn)依然存在。該疾病中喪失的多巴胺能神經(jīng)元位于腦干，一直延伸到紋狀體。因此，將干細(xì)胞療法注入紋狀體并不能完全恢復(fù)神經(jīng)回路。若移植的多巴胺能神經(jīng)元未能正確接入神經(jīng)回路，或過度放電，可能引發(fā)’失控性運動障礙——即由移植導(dǎo)致的異常運動。”

不過，斯圖德表示，在紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的試驗中，尚未觀察到運動障礙或其他嚴(yán)重副作用。值得注意的是，中國首例自體移植患者沈女士的初步隨訪中同樣未報告此類并發(fā)癥。

神經(jīng)修復(fù)新前景-修復(fù)大腦

盡管帕金森病目前占據(jù)人們的注意力，但干細(xì)胞療法在一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也顯示出良好的治療前景。例如，Svendsen正在對肌萎縮側(cè)索硬化癥患者測試干細(xì)胞療法，肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種進行性疾病，會破壞運動神經(jīng)元并導(dǎo)致癱瘓。

他的團隊使用人類神經(jīng)祖細(xì)胞來生成分泌神經(jīng)保護性生長因子的星形膠質(zhì)細(xì)胞。他不是在替換神經(jīng)元，而是在幫助存活的神經(jīng)元延長壽命。一項針對脊髓的早期試驗顯示，接受治療的身體一側(cè)的病情進展略有減緩[3]。

目前，一項針對運動皮層的1/2a期試驗正在進行中。

其他團隊，例如意大利東皮埃蒙特大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Letizia Mazzini的團隊，也在推進干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的研究。她的團隊正在準(zhǔn)備一項胎兒神經(jīng)細(xì)胞移植的2期試驗，該試驗以多發(fā)性硬化癥中測試的方案為基礎(chǔ)。

針對阿爾茨海默病，總部位于邁阿密的生物技術(shù)公司Longeveron正在開發(fā)間充質(zhì)干細(xì)胞療法laromestrocel，這種細(xì)胞來自骨髓，可以分化成各種細(xì)胞類型。

對49名患者進行的為期39周的2a期試驗結(jié)果顯示，一次注射后，腦萎縮減輕，尤其是海馬體和顳葉，炎癥也減輕了。該公司首席科學(xué)官Joshua Hare表示：“在如此小的樣本量和相對較短的試驗中看到如此令人信服的數(shù)據(jù)真是令人驚訝[4]。”

美國食品藥品監(jiān)督管理局已授予laromestrocel再生醫(yī)學(xué)先進療法地位，允許該公司進行簡化的2b/3期試驗。

在其他領(lǐng)域，干細(xì)胞治療癲癇、黃斑變性和脊髓損傷的試驗也正在取得進展。例如，位于加州舊金山的生物技術(shù)公司Neurona Therapeutics表示，計劃開展一項III期臨床試驗，以測試NRTX-100的療效。

NRTX-100是一種源自人類多能干細(xì)胞的再生療法，可將分泌GABA的神經(jīng)元輸送至大腦，以減少癲癇發(fā)作，用于治療耐藥性癲癇。1/2期臨床試驗結(jié)果顯示，80%的受試者在接受低劑量NRTX-100治療后7-12個月內(nèi)報告癲癇發(fā)作減少了75%以上。

哪種細(xì)胞效果最好？

研究者正系統(tǒng)評估各類干細(xì)胞方案的優(yōu)劣。胚胎干細(xì)胞雖具分化為所有細(xì)胞類型的全能性，但其涉及的胚胎使用倫理爭議引發(fā)持續(xù)討論。以Longeveron公司采用的間充質(zhì)干細(xì)胞為例，該類細(xì)胞憑借免疫調(diào)節(jié)與抗炎特性備受青睞。公司首席科學(xué)官海爾指出：“單名供體的間充質(zhì)干細(xì)胞可跨患者使用，無需擔(dān)憂免疫排斥反應(yīng)”。

馬薩諸塞州布萊根基因與細(xì)胞治療研究所所長羅杰·哈杰強調(diào)：“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）的核心優(yōu)勢在于功能極其全能，這種靈活性是巨大優(yōu)勢。”但該技術(shù)同時伴隨更高風(fēng)險的不可預(yù)測免疫反應(yīng)，因此常需更復(fù)雜的制備工藝與安全管控。

海爾補充道：“目前仍存在關(guān)鍵科學(xué)懸疑：iPSCs能否精確整合至腦神經(jīng)環(huán)路？能否同步改善神經(jīng)退行性疾病中的炎癥及血管功能障礙？”

神經(jīng)修復(fù)的持久戰(zhàn)

神經(jīng)干細(xì)胞移植的另一大挑戰(zhàn)是時間。移植的干細(xì)胞可能需要數(shù)年才能成熟并整合。然而，許多臨床試驗的隨訪期設(shè)計為長達2年，這可能太短而無法完全反映療效。此外，還有持久性的問題。Svendsen說，對于藥物來說，如果有副作用，可以停藥。但干細(xì)胞一旦植入，就會終身存在。干細(xì)胞移植的不可逆性引發(fā)了有關(guān)知情同意和試驗后監(jiān)測的倫理問題。

他警告說：“如果贊助公司倒閉，或者政府停止資助研究項目，試驗參與者仍然會帶著活體移植物四處走動，并且可能無法得到適當(dāng)?shù)碾S訪。”

成本和可及性也是即將出現(xiàn)的主要問題。干細(xì)胞療法并不便宜。但拉什表示，如果單次劑量或有限劑量就能帶來持久的益處，最終或許能夠證明其成本效益。他補充道，擴大生產(chǎn)規(guī)模是另一個挑戰(zhàn)。這不僅關(guān)乎科學(xué)，還關(guān)乎神經(jīng)干細(xì)胞治療的交付體系。

盡管困難重重，研究者仍持審慎樂觀態(tài)度。斯文森透露，基因編輯技術(shù)正催生新一代療法：如經(jīng)CRISPR修飾的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，可提升抗逆性并降低免疫排斥風(fēng)險。意大利學(xué)者馬齊尼指出，自動化細(xì)胞生產(chǎn)技術(shù)正突破規(guī)模化瓶頸。

她補充道：”人工智能已滲透全鏈條——從優(yōu)化細(xì)胞生產(chǎn)到解析臨床試驗數(shù)據(jù)。”伴隨產(chǎn)業(yè)資本加速涌入及神經(jīng)疾病干細(xì)胞療法接受度提升，該領(lǐng)域有望迎來突破性進展。

這項始于數(shù)十年前的雄心壯志，正逐步逼近臨床現(xiàn)實。雖前路漫漫，近期試驗已證實修復(fù)人體最復(fù)雜器官的可行性。正如紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的塔巴爾所言：“我們將開辟一個全新領(lǐng)域，見證更多激動人心的科學(xué)突破。”

主要參考資料：

[1]:Tabar, V., Sarva, H., Lozano, A.M. et al. Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease. Nature 641, 978–983 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08845-y

[2]:Sawamoto, N., Doi, D., Nakanishi, E. et al. Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease. Nature 641, 971–977 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08700-0

[3]:Baloh, R.H., Johnson, J.P., Avalos, P. et al. Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial. Nat Med 28, 1813–1822 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01956-3

[4]:Rash, B.G., Ramdas, K.N., Agafonova, N. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial. Nat Med 31, 1257–1266 (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03559-0

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