冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）作為全球死亡的首要原因，其病理核心心肌梗死（MI）所引發(fā)的心肌細(xì)胞不可逆損失和心室重構(gòu)，仍是當(dāng)代心血管醫(yī)學(xué)面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。盡管再灌注治療和藥物干預(yù)顯著降低了急性期死亡率，卻難以逆轉(zhuǎn)心肌纖維化、修復(fù)損傷組織或阻止心力衰竭的進(jìn)展，凸顯了當(dāng)前療法的根本局限。在這一背景下，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs） 憑借其獨(dú)特的自我更新能力、多向分化潛力和強(qiáng)大的旁分泌與免疫調(diào)節(jié)功能，成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新希望。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療冠狀動(dòng)脈疾病的新視角：其多靶點(diǎn)作用機(jī)制與研究進(jìn)展

近日，國(guó)際分子科學(xué)雜志刊發(fā)了一篇“間充質(zhì)干細(xì)胞在冠狀動(dòng)脈疾病中的治療潛力和機(jī)制：敘述性綜述”[1]。

該綜述表明間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法已成為難治性或無(wú)法進(jìn)行血管重建的CAD患者一種頗具前景的再生療法。目前已探索出多種用于治療CAD的間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源，包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSCs）和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）。這些干細(xì)胞被研究用于恢復(fù)內(nèi)皮完整性和誘導(dǎo)新生血管形成，尤其是對(duì)于表現(xiàn)出明顯微血管功能障礙的彌漫性無(wú)血管形成的CAD患者。

本綜述將全面研究基于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法在血管再通和非血管再通的CAD中的作用，重點(diǎn)關(guān)注臨床適應(yīng)癥、間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源、劑量水平、給藥方法以及主要和次要終點(diǎn)，從而詳細(xì)評(píng)估其在心血管醫(yī)學(xué)中的再生潛力。

什么是冠狀動(dòng)脈疾病 (CAD)

CAD是一種慢性、進(jìn)展性的心血管疾病，其特征是冠狀動(dòng)脈內(nèi)形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致管腔狹窄和心肌灌注受損。它是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因，可導(dǎo)致心肌缺血、梗死和心力衰竭。2015年，CAD導(dǎo)致了約900萬(wàn)死亡。心肌梗死幸存者面臨復(fù)發(fā)事件風(fēng)險(xiǎn)增加，其年死亡率是無(wú)CAD個(gè)體的5到6倍。

雖然CAD指的是冠狀動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)性病變，但缺血性心臟病 (IHD) 描述的是由心肌血流受損引起的功能性后果。換言之，CAD是基礎(chǔ)的疾病過(guò)程，而IHD涵蓋了因心肌組織供氧不足而導(dǎo)致的一系列臨床表現(xiàn)。CAD的發(fā)展是一個(gè)涉及內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)積聚、慢性炎癥和血管重塑的多因素復(fù)雜過(guò)程。它受遺傳和環(huán)境因素影響，包括高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙和慢性炎癥（圖1）。血管內(nèi)皮是血管張力、止血和免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。

病理機(jī)制：CAD發(fā)展源于內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)積聚（泡沫細(xì)胞形成）、慢性炎癥和血管重塑，受遺傳和多種危險(xiǎn)因素（高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙等）驅(qū)動(dòng)。關(guān)鍵過(guò)程包括內(nèi)皮功能受損（NO減少）、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞因子釋放、以及多種信號(hào)通路（如抑制的Wnt/β-catenin、活化的非經(jīng)典Wnt、保護(hù)性的Notch、促存活的PI3K/Akt、促纖維化的TGF-β）的參與。表觀遺傳修飾（如TET2）和基因多態(tài)性也影響疾病進(jìn)程。

斑塊演變與臨床表現(xiàn)：斑塊可穩(wěn)定增長(zhǎng)導(dǎo)致慢性穩(wěn)定心絞痛，或變得不穩(wěn)定（薄纖維帽、大脂核）。斑塊破裂引發(fā)血栓形成，導(dǎo)致急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定心絞痛、NSTEMI、STEMI）。臨床表現(xiàn)多樣，從無(wú)癥狀到典型心絞痛、心肌梗死直至缺血性心肌病和心力衰竭。VSMC遷移形成纖維帽穩(wěn)定斑塊，但巨噬細(xì)胞釋放的MMPs會(huì)削弱纖維帽增加破裂風(fēng)險(xiǎn)。

診斷、治療與新興方向：冠狀動(dòng)脈造影是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，功能性成像（MPI、CMR、FFR）評(píng)估生理意義。治療包括藥物（他汀、抗血小板、β阻滯劑等）、介入（PCI、CABG）以及減輕再灌注損傷的策略（如缺血/藥物后適應(yīng)、靶向GSK-3β、JNK、NF-κB、RAGE的藥物）。

除了傳統(tǒng)的藥物治療（他汀類藥物、抗血小板藥和β受體阻滯劑）和介入方法（PCI和CABG）外，再生醫(yī)學(xué)為CAD管理提供了新的治療策略。來(lái)源于骨髓、脂肪組織和臍帶等來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 具有自我更新、多向分化和免疫調(diào)節(jié)等獨(dú)特特性，使其成為心血管修復(fù)的理想選擇。隨著再生醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，MSCs在融入標(biāo)準(zhǔn)CAD和IHD治療模式方面具有巨大潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療冠狀動(dòng)脈疾病的作用機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的治療功效主要?dú)w因于旁分泌介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)相互作用、促血管生成活性和細(xì)胞外囊泡分泌，而非直接向靶組織進(jìn)行譜系特異性分化。這些特性使MSC成為再生醫(yī)學(xué)（包括冠狀動(dòng)脈疾病[CAD]）領(lǐng)域極具前景的工具。

旁分泌介導(dǎo)的組織修復(fù)與調(diào)節(jié)：MSCs的核心治療機(jī)制并非主要依賴其分化為心肌或血管細(xì)胞，而是通過(guò)分泌大量具有生物活性的分子（生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、外泌體）來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞微環(huán)境并增強(qiáng)組織修復(fù)（圖2）。

這些分泌因子作用于受損的心臟組織微環(huán)境，發(fā)揮多重保護(hù)與修復(fù)作用：促進(jìn)新血管生成（如VEGF, FGF-2, IGF-1），改善缺血心肌的血流灌注；抑制心肌細(xì)胞凋亡和纖維化（如HGF, IGF-1），減少瘢痕形成；調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)重塑，為組織修復(fù)創(chuàng)造有利條件。特別值得注意的是，在心肌缺血缺氧環(huán)境下，MSCs會(huì)上調(diào)HIF-1α，進(jìn)而顯著增強(qiáng)促血管生成因子（如VEGF）的表達(dá)，更有效地刺激毛細(xì)血管新生。

免疫調(diào)節(jié)與外泌體通訊：MSCs具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性，能夠抑制過(guò)度的炎癥反應(yīng)，這在CAD（特別是急性事件后）的病理過(guò)程中至關(guān)重要。它們通過(guò)分泌因子調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞）的功能，將促炎環(huán)境轉(zhuǎn)向抗炎/修復(fù)狀態(tài)，減輕組織損傷。

此外，MSCs分泌的細(xì)胞外囊泡，尤其是外泌體，是關(guān)鍵的效應(yīng)載體。這些外泌體富含microRNA (miRNA) 等調(diào)控分子，可被心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞攝取。這些miRNA通過(guò)靶向調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，精細(xì)調(diào)控炎癥反應(yīng)進(jìn)程、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管生成和細(xì)胞存活，協(xié)同促進(jìn)心肌修復(fù)和功能恢復(fù)，為后續(xù)臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療冠狀動(dòng)脈疾病中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

間充質(zhì)干細(xì)胞在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化癥中的臨床應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞療法已成為治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化癥的一種前景廣闊的再生方法，尤其適用于不適合采用PCI或CABG等血管再通策略的患者。

目前已開展了大量臨床試驗(yàn)，以評(píng)估基于間充質(zhì)干細(xì)胞的干預(yù)措施的安全性、有效性和機(jī)理優(yōu)勢(shì)。 這些研究評(píng)估了關(guān)鍵參數(shù)，如間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源、劑量水平、給藥途徑、新鮮細(xì)胞與冷凍細(xì)胞的使用，同時(shí)還評(píng)估了主要和次要終點(diǎn)，以確定臨床療效（表1）。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療冠狀動(dòng)脈疾病

骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）是治療冠狀動(dòng)脈疾病（CAD），尤其是缺血性心力衰竭（IHF）的重要細(xì)胞療法選擇，其核心作用機(jī)制主要依賴于旁分泌效應(yīng)。BM-MSCs通過(guò)分泌多種生物活性因子，刺激心臟內(nèi)源性修復(fù)、抑制心肌纖維化、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)（減輕炎癥）以及促進(jìn)血管新生。

2023年，一項(xiàng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞用于心力衰竭治療：系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析臨床試驗(yàn)（包括II/III期RCT的薈萃分析）證實(shí)，BM-MSC治療能顯著改善患者的心功能指標(biāo)，如平均提高左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）約6.37%，增加六分鐘步行距離（6MWD）27.86米，并能有效減少心肌梗死面積（如一項(xiàng)研究顯示減少18.9%）。這些效果在無(wú)法進(jìn)行常規(guī)血運(yùn)重建的患者中尤為關(guān)鍵，且其抗纖維化和促再生作用優(yōu)于骨髓單個(gè)核細(xì)胞。

研究還揭示了BM-MSC治療的一些重要特性：在非缺血性擴(kuò)張型心肌病中，一項(xiàng)對(duì)比自體與同種異體MSC的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，同種異體MSC可使 LVEF提高8.0%且6MWD增加37分鐘，而自體MSC僅使LVEF提高5.4%，且功能無(wú)顯著改善。這表明，同種異體MSC因其免疫調(diào)節(jié)特性，可能是一種更可行的現(xiàn)成治療選擇。

大型III期試驗(yàn)DREAM-HF雖未達(dá)到主要終點(diǎn)，但其結(jié)果極具價(jià)值：使用骨髓來(lái)源的間充質(zhì)前體細(xì)胞（MPCs）顯著降低了心肌梗死或卒中的總體風(fēng)險(xiǎn)（58%），在炎癥水平升高的患者中風(fēng)險(xiǎn)降低幅度更大（75%），并觀察到LVEF適度改善和心血管事件減少，提示其在炎癥驅(qū)動(dòng)的心力衰竭亞組中效果更突出。

這些發(fā)現(xiàn)共同強(qiáng)化了BM-MSC療法在心血管修復(fù)中的安全性和再生潛力，并推動(dòng)了對(duì)基因修飾或聯(lián)合生物材料等策略的探索，以進(jìn)一步增強(qiáng)其療效。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療冠狀動(dòng)脈疾病

脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSCs）因其易于獲取（脂肪組織豐富、分離簡(jiǎn)單）和強(qiáng)大的再生能力，成為治療冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）和缺血性心臟病（尤其無(wú)法血運(yùn)重建者）的潛力選擇。其核心治療機(jī)制與骨髓來(lái)源干細(xì)胞類似，主要通過(guò)旁分泌作用調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、促進(jìn)血管新生（分泌如VEGF、HGF、SDF-1等因子）以及減輕心肌纖維化。

2024年，一項(xiàng)關(guān)于“干細(xì)胞治療急性心肌梗死的中遠(yuǎn)期療效及安全性：系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析”的評(píng)價(jià)顯示，LVEF改善可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月，并且有降低重大不良心臟事件風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，尤其是在細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)和細(xì)胞劑量增加的情況下。

具體而言，細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間超過(guò)一周的研究表明，LVEF在6個(gè)月時(shí)顯著增加4.32%，在12個(gè)月時(shí)增加1.89%，在24個(gè)月時(shí)增加5.23%。相比之下，細(xì)胞培養(yǎng)周期為一周或更短的研究?jī)H在6個(gè)月時(shí)顯示出顯著改善。然而，梗死面積的減少并不顯著。

此外，至少三項(xiàng)研究顯示，接受AD-MSC治療的患者功能能力有所提高，其中一項(xiàng)研究記錄了心絞痛功能分級(jí)和心力衰竭癥狀的主觀改善。此外，兩項(xiàng)研究觀察到梗死后纖維化區(qū)域的減少，表明存在細(xì)胞外基質(zhì)重塑。納入的大多數(shù)試驗(yàn)是早期階段（I 期或II期），樣本量小，主要報(bào)告替代終點(diǎn)，限制了其檢測(cè)顯著差異的統(tǒng)計(jì)效力。

總體而言，AD-MSCs在CAD治療中展現(xiàn)出明確潛力，特別是在改善心肌灌注和患者癥狀方面有獨(dú)特信號(hào)，但其確切的臨床獲益仍需通過(guò)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)模更大的III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療冠狀動(dòng)脈疾病

UC-MSC因其低免疫原性而備受關(guān)注。UC-MSC具有強(qiáng)大的抗炎和促血管生成特性，使其成為缺血組織修復(fù)的有希望的候選者。與BM-MSC和AD-MSC相比，UC-MSC表現(xiàn)出更高的增殖能力。

2015年，一項(xiàng)研究評(píng)估了將UC-MSC注射到為患有慢性完全冠狀動(dòng)脈閉塞的老年患者提供側(cè)支循環(huán)的心外膜冠狀動(dòng)脈中的安全性和可行性。參與者被隨機(jī)分配到三個(gè)劑量組之一：低劑量（3×10^6細(xì)胞）、中劑量（4×10^6細(xì)胞）和高劑量（5×10^6細(xì)胞）。在12和24個(gè)月時(shí)使用99mTc單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描 (SPECT) 評(píng)估心肌灌注。結(jié)果顯示梗死面積顯著減少，LVEF明顯改善。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的給藥策略有哪些？

在心血管疾病，特別是缺血性心臟病（IHD）和冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的治療性應(yīng)用已通過(guò)各種給藥方式進(jìn)行了廣泛探索。每種方法都有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和局限性，影響著MSC的滯留、定植、治療效果及總體臨床結(jié)局。

主要的MSC給藥方法包括靜脈輸注、冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射、心肌內(nèi)注射、皮下移植和細(xì)胞片移植。方法的選擇取決于目標(biāo)心肌區(qū)域、缺血性損傷程度、MSC的免疫相容性以及臨床環(huán)境中給藥的可行性等因素。

靜脈輸注（IV）：最常用且非侵入性，操作簡(jiǎn)便。但最大問(wèn)題是“首過(guò)效應(yīng)”，大量MSC被肺截留，到達(dá)心臟的細(xì)胞減少，導(dǎo)致其心臟再生效果不如直接心肌注射。在全身免疫調(diào)節(jié)方面也弱于皮下或腹腔注射。

冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射（IC）：特別適用于急性心梗（AMI），可將細(xì)胞靶向遞送至缺血區(qū)域。雖早期研究顯示其安全性和對(duì)心功能的適度改善，但存在細(xì)胞滯留率低和微血管阻塞風(fēng)險(xiǎn)。新進(jìn)展包括使用華通膠MSC（WJ-MSC）、改進(jìn)技術(shù)和IC/IV雙途徑給藥，顯著提高了安全性和療效（改善LVEF、心室重構(gòu)、心肌灌注），雙途徑結(jié)合了局部再生和全身免疫調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)。

心肌內(nèi)注射（IM）：直接注射到心肌，細(xì)胞滯留率高，定位精準(zhǔn)，對(duì)慢性缺血或無(wú)法血運(yùn)重建的患者效果好（促血管、減纖維、改善心功能）。但為侵入性操作，有引發(fā)心律失常、心肌損傷、出血等風(fēng)險(xiǎn)。惡劣的缺血微環(huán)境也嚴(yán)重限制細(xì)胞長(zhǎng)期存活。自體和異體MSC應(yīng)用各有挑戰(zhàn)（自體變異大，異體需防排斥和擴(kuò)增問(wèn)題）。

皮下移植（SC）：非侵入性，避免了肺截留問(wèn)題。皮下MSC能形成聚集體，延長(zhǎng)旁分泌作用時(shí)間，在動(dòng)物模型中顯示出良好的全身免疫調(diào)節(jié)、促血管生成和心臟保護(hù)效果，且體內(nèi)持久性優(yōu)于IV。但其對(duì)心肌直接修復(fù)的作用機(jī)制尚不明確，臨床應(yīng)用相對(duì)較少。

細(xì)胞片移植：一種無(wú)支架組織工程技術(shù)，將培養(yǎng)成片的MSC移植到心臟表面。能顯著提高細(xì)胞存活和滯留，有效改善心功能（促血管、抗纖維、增強(qiáng)電耦合）。臍帶MSC（UC-MSC）片因低免疫原性成為異體移植的有力候選。挑戰(zhàn)在于制備標(biāo)準(zhǔn)化、確保長(zhǎng)期存活和優(yōu)化移植技術(shù)。

生物工程支架（新興策略）：使用膠原、纖維蛋白或聚合物等材料構(gòu)建支架，為MSC提供結(jié)構(gòu)支撐和良好微環(huán)境，提高移植后細(xì)胞的存活、滯留和功能（促血管、調(diào)節(jié)免疫）。支架不僅是遞送載體，還能主動(dòng)調(diào)節(jié)干細(xì)胞活性，增強(qiáng)心肌修復(fù)效果，是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

總結(jié)與展望未來(lái)

MSC療法已成為治療冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）的一種有前景的再生策略，尤其適用于彌漫性、不可血管重建的缺血性心肌病患者。

核心機(jī)制與潛力：MSC療法靶向CAD的分子病理機(jī)制（如內(nèi)皮功能障礙、炎癥、微血管稀疏和不良重構(gòu)），主要通過(guò)旁分泌血管生成因子、抗凋亡/抗纖維化因子及含miRNA的外泌體發(fā)揮作用，促進(jìn)血管新生、保護(hù)心肌、調(diào)節(jié)免疫和減輕纖維化，為無(wú)法血運(yùn)重建的缺血性心肌病患者提供了一種有前景的再生策略。不同來(lái)源MSC（如UC-MSC增殖力強(qiáng)、異體適用性好，AD-MSC易獲取）效力存在差異，基因工程改造和外泌體療法可增強(qiáng)其效能。

給藥途徑影響與創(chuàng)新：給藥途徑顯著影響療效：心肌內(nèi)注射（IM）滯留率高、局部改善好但具侵入性；冠脈內(nèi)注射（IC）能靶向缺血區(qū)但存在微栓塞和定植率低風(fēng)險(xiǎn)；靜脈注射（IV）利于全身免疫調(diào)節(jié)但肺截留嚴(yán)重。新型遞送策略（如支架負(fù)載、工程化外泌體、IC+IV雙途徑）旨在優(yōu)化靶向性和效果。MSC外泌體作為無(wú)細(xì)胞替代品潛力巨大，但缺乏活細(xì)胞的環(huán)境響應(yīng)能力。

現(xiàn)存挑戰(zhàn)與謹(jǐn)慎：轉(zhuǎn)化面臨主要挑戰(zhàn)：移植細(xì)胞長(zhǎng)期存活率低、生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化不足、患者反應(yīng)異質(zhì)性大。新鮮與凍存MSC的優(yōu)劣尚無(wú)定論。現(xiàn)有臨床前模型（尤其在免疫、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和合并癥方面）存在物種差異，限制了動(dòng)物數(shù)據(jù)向人體試驗(yàn)的外推，需謹(jǐn)慎對(duì)待。

未來(lái)方向與定位：未來(lái)將向精準(zhǔn)再生治療發(fā)展：基于炎癥狀態(tài)、缺血負(fù)荷和合并癥等生物標(biāo)志物對(duì)患者分層，選擇匹配主要病理機(jī)制的特定細(xì)胞類型（如炎癥選MSC，微血管障礙選CD34+細(xì)胞）和給藥途徑。盡管MSC療法尚未顛覆CAD治療格局，但它正通過(guò)靶向心肌損傷修復(fù)的生物學(xué)過(guò)程，成為補(bǔ)充和擴(kuò)展現(xiàn)有策略的關(guān)鍵力量。隨著細(xì)胞生產(chǎn)、遞送技術(shù)和臨床試驗(yàn)的進(jìn)步，MSC療法將在個(gè)性化心血管再生醫(yī)學(xué)中扮演核心角色。

主要參考資料：

[1]Patel,T.; Me?i?,J.; Meretzki, S.; Bronshtein, T.; Brlek, P.; Kivity, V.; Pancholy, S.B.; Petrovi?, M.; Primorac, D. Therapeutic Potential and Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells in Coronary Artery Disease: Narrative Review. Int.J.Mol.Sci.2025,26,5414. https://doi.org/10.3390/ijms26115414

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