背景：臨床需求與監(jiān)管突破

急性移植物抗宿主病（aGVHD）是異基因造血干細(xì)胞移植后最具破壞性的并發(fā)癥之一。40%-60%患者對一線大劑量類固醇治療無響應(yīng)，進(jìn)展為類固醇難治性aGVHD（SR-aGVHD），傳統(tǒng)二線治療下超過80%的患者在確診后2年內(nèi)死于多器官衰竭或感染。

這一臨床困境在過去數(shù)十年間始終是移植醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待突破的治療瓶頸。2024至2025年間，全球監(jiān)管領(lǐng)域迎來了一系列重大突破。

• 2024年12月：FDA批準(zhǔn)全球首款骨髓MSC療法Ryoncil?用于兒科SR-aGVHD；
• 2025年1月：中國NMPA批準(zhǔn)臍帶MSC產(chǎn)品艾米邁托賽?用于14歲以上消化道受累患者。

這兩項(xiàng)批準(zhǔn)標(biāo)志著間充質(zhì)干細(xì)胞療法正式進(jìn)入臨床新時(shí)代。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的獨(dú)特價(jià)值在于其免疫調(diào)節(jié)與組織修復(fù)的雙重能力。與傳統(tǒng)的免疫抑制劑不同，間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞具有主動(dòng)歸巢至炎癥部位、調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞功能（如抑制效應(yīng)T細(xì)胞活化、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞形成）以及分泌多種修復(fù)因子的特性。

更關(guān)鍵的是，MSC低表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子，使其能夠作為“現(xiàn)貨型”同種異體產(chǎn)品使用，無需進(jìn)行供受體匹配，這為急性GVHD這類需要快速干預(yù)的危重病癥提供了理想的治療窗口。但間充質(zhì)干細(xì)胞治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病的臨床安全性和有效性，始終是醫(yī)學(xué)界和患者最關(guān)心的兩大問題。

移植物抗宿主病新藥獲批：兩款新藥療效與安全性如何？650例數(shù)據(jù)證明顯著提升緩解率

近日，知名干細(xì)胞期刊雜志《Stem Cell Reviews and Reports》刊發(fā)了一篇“間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病的療效和安全性：隨機(jī)對照試驗(yàn)的最新薈萃分析”的文獻(xiàn)綜述[1]。

MSC療法顯著提高了總有效率（ORR）和完全緩解（CR），尤其對于III-IV級急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者以及伴有腸道和皮膚病變的患者。總生存期 (OS)、AE或SAE均未顯著改善。此外，MSCs在改善SR-aGVHD的短期臨床療效方面表現(xiàn)出顯著效果，且不會(huì)增加不良事件，尤其是在重癥和多器官疾病患者中。

研究方法與研究特征

方法：這項(xiàng)更新的薈萃分析是根據(jù)《系統(tǒng)綜述和薈萃分析的優(yōu)選報(bào)告項(xiàng)目》(PRISMA) 2020指南進(jìn)行的。在開始綜述之前，已制定了一份方案，詳細(xì)說明了研究目標(biāo)、納入標(biāo)準(zhǔn)和分析程序。

這項(xiàng)薈萃分析旨在更新和匯總來自隨機(jī)對照試驗(yàn) (RCT) 的證據(jù)，這些試驗(yàn)評估了間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 作為類固醇難治性急性移植物抗宿主病 (SR-aGVHD) 患者二線治療的效果。

文獻(xiàn)檢索：PRISMA圖表（圖1）概述了選擇和檢索研究的過程。初步檢索后，我們獲得了902篇文章。未通過其他資源找到其他文章。刪除重復(fù)項(xiàng)后，我們選擇了870篇文章進(jìn)行標(biāo)題和摘要篩選。排除了802篇不相關(guān)的文章。隨后，我們對剩余的68篇文章進(jìn)行了全面審查，并排除了64項(xiàng)研究，因?yàn)樗鼈儾环霞{入標(biāo)準(zhǔn)。最終，我們共納入了4篇文章進(jìn)行薈萃分析 。

研究特征：所有納入研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)。共納入650名患者，其中干預(yù)組361名，對照組283名。參與者平均年齡為39.1歲。干預(yù)組男性參與者占59.5%，對照組男性參與者占54.6%。

研究在中國、美國、加拿大、澳大利亞、德國、意大利、西班牙和英國進(jìn)行。詳細(xì)基線特征見表1和表2。

治療后總體緩解率、完全緩解率、總生存周期以及主要體征和癥狀改善效果如何？

主要評估指標(biāo)包括第28天或第56天的總體緩解率 (ORR)、完全緩解率 (CR) 和總生存期 (OS)。ORR定義為達(dá)到完全或部分緩解的患者比例，具體定義見每項(xiàng)研究。CR是指aGVHD的所有體征和癥狀完全消退，且無需額外免疫抑制治療。OS的測量時(shí)間為從開始MSC治療到因任何原因死亡。

總體緩解率（ORR）及II-IV級GVHD發(fā)生率相關(guān)結(jié)果：在納入的4項(xiàng)研究中，關(guān)于總體緩解率（ORR），研究間無顯著異質(zhì)性，結(jié)果顯示MSC組與安慰劑組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且MSC組ORR較低，提示間充質(zhì)干細(xì)胞可顯著降低GVHD發(fā)生率；對于II-IV級GVHD發(fā)生率，4項(xiàng)試驗(yàn)涉及522例患者，研究間異質(zhì)性較低，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

III-IV級GVHD發(fā)作相關(guān)結(jié)果：此外，4項(xiàng)研究均報(bào)告了III-IV級GVHD發(fā)作，共納入484例患者，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的異質(zhì)性，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示間充質(zhì)干細(xì)胞治療較標(biāo)準(zhǔn)治療可提高GVHD的總體有效率（ORR）（圖2）。

基于納入研究的Meta分析結(jié)果：在腸道aGVHD方面（514例患者），間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）干預(yù)組的發(fā)生率顯著低于對照組，表明MSC可降低腸道GVHD風(fēng)險(xiǎn)（圖3）；對于肝臟aGVHD（310例患者）（圖4），兩組發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而在皮膚aGVHD方面（485例患者），MSC組發(fā)生率同樣顯著低于常規(guī)治療組，提示MSC對皮膚GVHD具有保護(hù)作用（圖5）。

圖4：肝臟aGVHD森林圖

治療后，安全性如何？部分緩解 (PR) 率、持久完全緩解 (DCR)、無失敗生存期 (FFS)改善效果如何？

次要結(jié)局指標(biāo)包括部分緩解 (PR) 率、持久完全緩解 (DCR)、無失敗生存期 (FFS)、無病生存期 (DFS)、慢性移植物抗宿主病 (cGVHD) 發(fā)生率、非復(fù)發(fā)死亡率 (NRM) 以及原發(fā)疾病復(fù)發(fā)。安全性結(jié)局指標(biāo)包括不良事件 (AE)、嚴(yán)重不良事件 (SAE)、輸注相關(guān)毒性、感染、血液學(xué)毒性和異位組織形成的發(fā)生率。

一、安全性結(jié)果

總體不良事件：基于403例患者的數(shù)據(jù)（3項(xiàng)研究），MSC組與對照組的總不良事件發(fā)生率無顯著差異（圖6）。

嚴(yán)重不良事件（SAE）：在520例患者中（3項(xiàng)研究），發(fā)生≥1項(xiàng)SAE的比例無組間差異（圖7）。

特定風(fēng)險(xiǎn)警示：累及≥2個(gè)器官的急性GVHD在MSC組發(fā)生率顯著更高，提示MSC可能增加多器官GVHD風(fēng)險(xiǎn)（圖8）。

結(jié)論：MSC治療在整體安全性（不良事件、SAE）上與標(biāo)準(zhǔn)療法相當(dāng)，但需警惕多器官GVHD風(fēng)險(xiǎn)升高。

二、療效指標(biāo)改善效果

部分緩解率（PR）：涉及406例患者（3項(xiàng)研究），MSC組與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=0.73, 95%CI=0.43-1.25, P=0.25）（圖9）。

完全緩解率（CR）：在472例患者中（3項(xiàng)研究），MSC組CR率顯著優(yōu)于對照組（RR=1.60, 95%CI=1.35-1.90, P<0.00001）（圖10）。

持久完全緩解（DCR）與無失敗生存期（FFS）：總生存期（OS）無獲益（RR=1.05, P=0.52）（圖11），提示緩解率提升未轉(zhuǎn)化為生存改善。CR率雖顯著提高，但缺乏對緩解持久性的評估（如DCR）。

結(jié)論：MSC可顯著提升完全緩解率，但未改善部分緩解率，且缺乏DCR、FFS及生存獲益證據(jù)。

總結(jié)與未來展望

間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病的結(jié)果顯示：間充質(zhì)干細(xì)胞治療能顯著提升總體緩解率（ORR）和完全緩解率（CR），并降低腸道/皮膚GVHD風(fēng)險(xiǎn)。然而，與既往研究一致，未觀察到總生存期（OS）獲益，且不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率與對照組無差異，表明MSC可能僅改變疾病活動(dòng)性而非最終生存結(jié)局。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究強(qiáng)調(diào)未來需優(yōu)先解決三大關(guān)鍵問題以優(yōu)化療效：

• 制定標(biāo)準(zhǔn)化MSC治療方案：統(tǒng)一劑量、細(xì)胞來源（如骨髓/臍帶）及給藥方案，減少研究異質(zhì)性；
• 開展與新興療法的直接對比：如蘆可替尼或IL-2R拮抗劑，以明確MSC的相對價(jià)值（當(dāng)前試驗(yàn)缺乏此類比較）；
• 延長隨訪期評估長期影響：鑒于生存獲益缺失（RR=1.05, P=0.52），需追蹤療效持久性與OS動(dòng)態(tài)。

進(jìn)一步呼吁設(shè)計(jì)更精準(zhǔn)的大規(guī)模RCT，重點(diǎn)關(guān)注分層分析與安全性評估：

• 依據(jù)患者特征（年齡、aGVHD分級）進(jìn)行亞組分析，識別潛在獲益人群；

• 系統(tǒng)監(jiān)測輸注相關(guān)毒性及感染等未充分報(bào)告的安全指標(biāo)；

正在進(jìn)行的比較MSC與現(xiàn)有最佳療法的試驗(yàn)有望進(jìn)一步闡明MSC作為輔助治療的作用（尤其在提高重癥患者緩解率方面），從而為SR-aGVHD的臨床管理提供更可靠的依據(jù)。

參考資料：[1]:Khan, I., Rehman, U., Aslam, F. et al. Efficacy and Safety of Mesenchymal Stromal Cells for Steroid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease: An Updated Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Stem Cell Rev and Rep (2025). https://doi.org/10.1007/s12015-025-10947-z

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