全球約15-40% 的女性因終止妊娠等宮腔操作面臨宮腔粘連（IUA）風(fēng)險(xiǎn)，干細(xì)胞治療為這些患者帶來了新的生育希望。

干細(xì)胞治療宮腔粘連：72例研究，62.5%持續(xù)妊娠率，56.9%活產(chǎn)率 | 長期隨訪

近期，國內(nèi)學(xué)者在《Science China Life Sciences》發(fā)表了一項(xiàng)開創(chuàng)性臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs） 治療中重度宮腔粘連（IUA）療效顯著。72例患者在治療后兩年隨訪期間，持續(xù)妊娠率達(dá)到62.5%，活產(chǎn)率高達(dá)56.9%，為IUA治療提供了新方向。

宮腔粘連（IUA）是女性生殖系統(tǒng)常見疾病，表現(xiàn)為閉經(jīng)、盆腔疼痛、不孕、反復(fù)早期流產(chǎn)或胎盤異常。組織學(xué)上，IUA主要特征是子宮內(nèi)膜纖維化。調(diào)查顯示，與終止妊娠相關(guān)的IUA患病率高達(dá)15%-40%，嚴(yán)重影響著女性的生育能力和生活質(zhì)量。

01 宮腔粘連的治療挑戰(zhàn)

宮腔粘連（IUA）又稱Asherman綜合征，是由于子宮內(nèi)膜基底層受損和感染，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化，進(jìn)而使宮腔或?qū)m頸管出現(xiàn)部分或完全粘連。

隨著宮腔鏡技術(shù)的廣泛應(yīng)用以及子宮相關(guān)手術(shù)的日益增多，IUA的發(fā)病率不斷攀升，已成為女性繼發(fā)性不孕的第二大常見原因。

目前，宮腔鏡下粘連切除術(shù)（TCRA）是IUA的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但對于重度IUA患者，TCRA效果不理想，復(fù)發(fā)率高達(dá)62.5%，妊娠率僅在22.5%-33.3%之間。

即使將TCRA與激素治療、物理屏障（如透明質(zhì)酸凝膠、宮內(nèi)節(jié)育器）聯(lián)合使用，在逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜纖維化方面的效果依舊有限。

02 研究設(shè)計(jì)與患者特征

試驗(yàn)參與者篩選：共有152例中重度IUA患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，被隨機(jī)分到BM-MSCs組或?qū)φ战M，其中5名參與者未接受分配治療方案，2名參與者未接受二次宮腔鏡檢查，5名參與者失訪，最終BM-MSCs組和對照組分別有72名受試者和68名受試者獲得主要結(jié)局(圖1)。此外，在完整分析集（FAS）中，納入了147名參與者進(jìn)行分析，其中BM-MSCs組有74名參與者，對照組有73名參與者。

03 創(chuàng)新治療方法

方 法：參與者在月經(jīng)第3天起每天服用雌二醇6mg，第10天采用手術(shù)分離IUA，宮腔鏡手術(shù)完成后，兩組均口服抗生素3天，陰道給予枸櫞酸西地那非100mg d?1治療5天，另外40天繼續(xù)服用雌二醇6mg d?1，最后10天添加黃體酮10mg d?1。下次月經(jīng)第三天時(shí)重復(fù)上述治療。

粘連松解手術(shù)后，立即將BM-MSCs支架鋪在18F-Foley球囊導(dǎo)管上，然后插入子宮腔，球囊內(nèi)充滿3mL無菌鹽水，使支架與子宮內(nèi)膜充分接觸，24小時(shí)后，拔出導(dǎo)管，BM-MSCs支架留在子宮腔內(nèi)。對照組僅使用18F Foley球囊導(dǎo)管作為子宮前壁和后壁之間的屏障，72小時(shí)后將其移除。

04 臨床療效顯著

妊娠結(jié)局改善顯著

持續(xù)妊娠率分析：2年隨訪中，BM-MSCs組持續(xù)妊娠率為62.5%（45/72），對照組為41.2%（28/68），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。BM-MSCs組45例正在妊娠的患者中，29例是體外受精后懷孕，16例自然受孕。對照組28例正在妊娠的患者中，19例是體外受精后懷孕，9例自然受孕。

活產(chǎn)率分析：BM-MSCs組72名參與者中，有41名（56.9%）活產(chǎn)，對照組68名參與者中，有26名（38.2%）活產(chǎn)，BM-MSCs組活產(chǎn)率顯著高于對照組。

這些結(jié)果與其他研究一致。報(bào)道自體子宮內(nèi)膜干細(xì)胞治療后妊娠率達(dá)60.0%，活產(chǎn)率53.3%。的研究顯示26名患者中10名成功懷孕，8名順利分娩。

月經(jīng)和子宮內(nèi)膜改善

③月經(jīng)量PBAC評分分析：術(shù)后第3周期，BM-MSCs組的PBAC評分增加了20.0（IQR 13.0~29.0），對照組為13.0（IQR 7.0~19.5）；術(shù)后第6周期，BM-MSCs組為17.0（IQR 10.0~26.5），對照組為9.0（IQR 5.0~16.0）。 

④子宮內(nèi)膜厚度(MET)變化：術(shù)后第6個(gè)周期，BM-MSCs組的最大MET為7.1，對照組為6.4。同樣，術(shù)后第6個(gè)周期，BM-MSCs組的MET平均增加量顯著高于對照組，分別為1.9(1.2-2.7)和0.9 (0.5-2.0)。

05 安全性表現(xiàn)良好

妊娠并發(fā)癥和安全結(jié)果：兩組在早產(chǎn)、胎兒生長受限（FGR）、前置胎盤、產(chǎn)后出血等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表4），也未觀察到胎兒畸形。此外，雖然與對照組受試者相比BM-MSCs組活產(chǎn)率更高，但需要人工去除胎盤的受試者也更多。兩組新生兒安全性結(jié)果（表5）沒有明顯差異。

06 AFS評分與治療效果

⑥AFS評分分析：隨訪發(fā)現(xiàn)AFS評分為8-10分的BM-MSCs組參與者持續(xù)妊娠率(63.0%，29/46)顯著高于對照組(40.7%，22/54 )，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；AFS評分為5-7分的參與者也發(fā)現(xiàn)了類似趨勢(圖2)。

07 干細(xì)胞治療的作用機(jī)制

干細(xì)胞治療IUA的可能機(jī)制包括：

• 直接分化：干細(xì)胞歸巢定植在子宮后分化為子宮內(nèi)膜細(xì)胞
• 抗纖維化：通過作用于纖維化相關(guān)信號通路抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程
• 促進(jìn)增殖：促進(jìn)宮腔內(nèi)殘存的子宮內(nèi)膜干細(xì)胞增殖分化為子宮內(nèi)膜細(xì)胞
• 免疫調(diào)節(jié)：通過旁分泌作用分泌免疫調(diào)節(jié)因子促進(jìn)子宮內(nèi)膜局部血管新生

研究表明，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）?是EMT過程中的主要介質(zhì)，在纖維化組織中表達(dá)明顯升高。干細(xì)胞可能通過調(diào)控TGF-β/Smad等信號通路抑制纖維化進(jìn)程。

08 不同類型干細(xì)胞的比較

不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在治療IUA方面各有特點(diǎn)：

干細(xì)胞類型	優(yōu)勢	局限性
骨髓來源MSCs	研究深入，安全性較好	取材有創(chuàng)，細(xì)胞產(chǎn)量低
臍帶來源MSCs	免疫原性低，資源豐富	只能同種異體治療
經(jīng)血來源MSCs	無倫理爭議，易于獲取	數(shù)量有限，易污染
脂肪來源MSCs	來源豐富，獲取簡單	研究相對較少

2025年的一項(xiàng)研究表明，人胚胎干細(xì)胞源免疫與基質(zhì)調(diào)節(jié)細(xì)胞（IMRCs）在改善子宮內(nèi)膜功能和生育力方面可能優(yōu)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）。

09 未來研究方向與挑戰(zhàn)

盡管干細(xì)胞治療IUA展現(xiàn)出良好前景，但仍面臨多項(xiàng)挑戰(zhàn)：

機(jī)制深入研究：需要進(jìn)一步明確干細(xì)胞促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)的具體分子機(jī)制。研究表明，干細(xì)胞可能通過外泌體攜帶的miRNA（如miR-27b-3p、miR-145-5p和miR-16-5p等）調(diào)控TGF-β/Smad等信號通路。

最佳治療策略：需要探索最佳細(xì)胞類型、劑量和遞送方式。研究表明，生物材料支架（如透明質(zhì)酸、膠原蛋白、溫敏性水凝膠）可負(fù)載MSCs構(gòu)建原位遞送系統(tǒng)，延長MSCs存留時(shí)間，提高治療效果。

標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)：需要建立干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)流程和質(zhì)量控制體系，確保治療的安全性和有效性。

長期安全性評估：需要進(jìn)行長期隨訪研究，評估干細(xì)胞治療的長期安全性和有效性。

總 結(jié)：上述結(jié)果表明，將BM-MSCs支架移植到中重度IUA患者宮腔內(nèi)，能顯著提高受試者的持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率，尤其是AFS評分8-10的患者，移植期間未發(fā)生相關(guān)嚴(yán)重不良事件。未來需要進(jìn)一步研究來評估BM-MSCs移植是否存在時(shí)間依賴性現(xiàn)象以及評估更多次BM-MSCs支架治療的益處。

參考資料：

Hui Zhu1?, Taishun Li2?, Peizhen Xu3?, Lijun Ding1, Xianghong Zhu1, Bin Wang4, Xiaoqiu Tang1, Juan Li5, Pengfeng Zhu3,Huiyan Wang1, Chenyan Dai1, Haixiang Sun1*, Jianwu Dai6* & Yali Hu.Effect of autologous bone marrow stem cells-scaffold transplantation on the ongoing pregnancy rate in intrauterine adhesion women: a randomized, controlled trial.Doi:10.1007/s11427-023-2403-7.

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