肝硬化的治療，長(zhǎng)期以來(lái)都如同攀登醫(yī)學(xué)的險(xiǎn)峰。作為一種由病毒、酒精、脂肪肝等多種病因?qū)е碌慕K末期肝病，其核心病理特征是肝臟內(nèi)彌漫性纖維組織增生和假小葉形成，導(dǎo)致肝功能不可逆地衰退。

過(guò)去十年（2015-2025年），再生醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展，特別是干細(xì)胞技術(shù)的成熟與轉(zhuǎn)化，為肝硬化治療打開了一扇全新的大門。干細(xì)胞療法以其獨(dú)特的自我更新、多向分化潛能和強(qiáng)大的旁分泌與免疫調(diào)節(jié)功能，被視為一種能夠“修復(fù)”而非“替代”受損肝臟的潛在“游戲規(guī)則改變者”。

本文旨在梳理這十年間，干細(xì)胞治療肝硬化從基礎(chǔ)研究到臨床探索的關(guān)鍵臨床進(jìn)展、核心機(jī)制與未來(lái)藍(lán)圖。

2015年干細(xì)胞治療肝硬化關(guān)鍵臨床進(jìn)展

2015年3月20日，英國(guó)伯明翰大學(xué)研究中心牽頭在《BMJ Open》上發(fā)表了一篇名為《REALISTIC（重復(fù)自體干細(xì)胞輸注治療肝硬化）：一項(xiàng)多中心、II期、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)》的臨床研究成果。^[1]

該研究納入代償期肝硬化患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，通過(guò)G-CSF動(dòng)員外周血干細(xì)胞，并對(duì)部分患者回輸 CD133?造血干細(xì)胞，觀察其對(duì)肝功能的影響。研究重點(diǎn)并非“治愈”，而是驗(yàn)證這一策略在真實(shí)臨床環(huán)境中的安全性和可操作性。

結(jié)果顯示，干細(xì)胞動(dòng)員與回輸在肝硬化患者中總體安全、耐受性良好，但短期內(nèi)對(duì)MELD評(píng)分等核心肝功能指標(biāo)的改善有限。 這一結(jié)論提示，干細(xì)胞治療肝硬化并非“立竿見(jiàn)影”的手段，更適合早期、長(zhǎng)期、系統(tǒng)化探索。REALISTIC 試驗(yàn)為后續(xù)干細(xì)胞治療肝硬化的劑量設(shè)計(jì)、人群篩選和終點(diǎn)選擇，奠定了重要的臨床研究基礎(chǔ)。

2015年12月10日，伊朗德黑蘭醫(yī)科大學(xué)肝膽研究中心在行業(yè)期刊《Stem Cells Transl Med》上發(fā)表了一篇名為《骨髓單核細(xì)胞或CD133+細(xì)胞經(jīng)門靜脈輸注治療失代償期肝硬化患者：一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)》的臨床研究成果。^[2]

本研究是一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估自體骨髓單核細(xì)胞（MNCs）和 CD133? 干細(xì)胞經(jīng)門靜脈輸注，對(duì)失代償期肝硬化患者肝功能的影響。

共納入27名患者，隨機(jī)分為安慰劑組、MNCs組和CD133?細(xì)胞組，分別在基線和3個(gè)月時(shí)進(jìn)行細(xì)胞或安慰劑輸注。研究以治療后3個(gè)月和6個(gè)月MELD評(píng)分的變化作為主要終點(diǎn)。

結(jié)果顯示，6個(gè)月時(shí)，CD133?細(xì)胞組和MNCs組的MELD評(píng)分均未較安慰劑組出現(xiàn)持續(xù)改善。 但在輸注后3 個(gè)月，CD133?細(xì)胞組患者的MELD評(píng)分出現(xiàn)短暫下降趨勢(shì)，提示其可能具有一定的短期肝功能改善潛力。整個(gè)研究過(guò)程中未觀察到明顯的治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件。

盡管樣本量有限、隨訪時(shí)間較短，該研究從嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照角度提示：CD133?干細(xì)胞治療肝硬化具有良好的安全性，但其療效仍需通過(guò)更大規(guī)模、長(zhǎng)期隨訪的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2016年干細(xì)胞治療肝硬化關(guān)鍵臨床進(jìn)展

2016年7月30日，韓國(guó)多家醫(yī)院牽頭在《Hepatology》上發(fā)表了一篇名為《自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療酒精性肝硬化：II期試驗(yàn)》的臨床試驗(yàn)結(jié)果。^[3]

本研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)的II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）移植治療酒精性肝硬化的療效與安全性。

共納入72例經(jīng)活檢證實(shí)、且戒酒超過(guò)6個(gè)月的酒精性肝硬化患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和兩組BM-MSC治療組，分別接受一次或兩次肝動(dòng)脈注射BM-MSC?；颊唠S訪12個(gè)月，并在6個(gè)月時(shí)進(jìn)行復(fù)查活檢。

結(jié)果顯示，接受BM-MSC移植的患者肝纖維化程度和肝功能均出現(xiàn)明顯改善。 單次和兩次移植組的肝纖維化膠原比例分別下降約25%和37%，Child-Pugh 評(píng)分顯著降低，而兩次移植并未較單次移植帶來(lái)額外獲益。治療過(guò)程中不良事件發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)顯著差異。

研究表明，自體BM-MSC移植在酒精性肝硬化患者中具有較好的安全性，并可在一定程度上改善肝纖維化和肝功能，為干細(xì)胞治療肝硬化提供了較為明確的臨床證據(jù)。

2017年干細(xì)胞治療肝硬化關(guān)鍵臨床進(jìn)展

2017年3月9日，日本科研人員在行業(yè)期刊《Regenerative Therapy》上發(fā)表了一篇名為《一項(xiàng)針對(duì)肝硬化患者的肝臟再生療法的I期臨床研究》的臨床研究成果。^[4]

研究共納入4名不同病因的肝硬化患者，通過(guò)抽脂術(shù)獲取自體脂肪，并利用自動(dòng)化系統(tǒng)即時(shí)分離新鮮自體脂肪組織來(lái)源的基質(zhì)/干細(xì)胞（ADRC）后進(jìn)行回輸，主要評(píng)估治療后1個(gè)月內(nèi)的安全性。

結(jié)果顯示，ADRC輸注后未觀察到嚴(yán)重不良事件，患者血清白蛋白水平在隨訪期內(nèi)維持或有所升高。 治療后1天內(nèi)，肝臟再生相關(guān)因子明顯上調(diào)，提示可能激活肝再生過(guò)程。細(xì)胞分析顯示，ADRC具有間充質(zhì)干細(xì)胞表型，并呈現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的基因特征。

該研究表明，ADRC治療肝硬化在早期臨床階段是安全、可行的，為脂肪來(lái)源細(xì)胞在肝臟再生治療中的進(jìn)一步研究提供了依據(jù)。

2017年12月7日，馬來(lái)西亞科研人員在《JGH Open》上發(fā)表了一篇名為《間充質(zhì)干細(xì)胞治療晚期肝硬化：病例報(bào)告》的研究成果。^[5]

患者為一名50歲男性，因慢性肝病長(zhǎng)期失代償，Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)，伴頑固性腹水和反復(fù)肝性腦病。盡管已戒酒并接受規(guī)范內(nèi)科治療，但病情仍持續(xù)進(jìn)展，且因當(dāng)?shù)厝狈Ω我浦矖l件，最終選擇嘗試自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療。

患者分兩次經(jīng)肝動(dòng)脈輸注自體骨髓來(lái)源MSC（每次約1.2億個(gè)）。 治療后短期內(nèi)，其膽紅素、凝血功能及 Child-Pugh評(píng)分均出現(xiàn)改善，腹水控制所需利尿劑劑量明顯減少，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

但上述改善主要維持約8周，隨后部分指標(biāo)再次惡化。該病例提示，MSC移植在終末期肝硬化中具有一定短期改善肝功能和癥狀的潛力，需要通過(guò)更大樣本和長(zhǎng)期研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2018年干細(xì)胞治療肝硬化關(guān)鍵臨床進(jìn)展

2018年8月31日，解放軍第一五三醫(yī)院肝膽內(nèi)科在《肝臟》雜志上發(fā)表了一篇名為《臍血干細(xì)胞聯(lián)合小劑量生長(zhǎng)抑素治療乙型肝炎失代償期肝硬化頑固性腹水的療效觀察》的臨床成果。^[6]

研究共納入56例患者，在常規(guī)保肝、抗病毒及利尿等基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，給予小劑量生長(zhǎng)抑素皮下注射，并聯(lián)合多次靜脈輸注臍血干細(xì)胞。

結(jié)果顯示，聯(lián)合治療后患者的腹水相關(guān)癥狀明顯改善。 體質(zhì)量、腹圍和腹水深度在治療2周后顯著下降，同時(shí)肝功能、凝血指標(biāo)和白蛋白水平逐步改善，門靜脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)亦得到優(yōu)化。

研究提示，臍血干細(xì)胞聯(lián)合小劑量生長(zhǎng)抑素在控制頑固性腹水方面具有一定臨床潛力，且整體耐受性良好，為干細(xì)胞在失代償期肝硬化并發(fā)癥治療中的應(yīng)用提供了實(shí)踐依據(jù)。

2018年9月15日，解放軍第105醫(yī)院在行業(yè)期刊《實(shí)用肝臟病雜志》上發(fā)表了一篇名為《多次人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者臨床研究》的研究成果。^[7]

研究共納入60例患者，分別接受單次人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(HUC-MSC)肝內(nèi)移植、多次移植或常規(guī)內(nèi)科治療，并隨訪長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月。

結(jié)果顯示，多次接受HUC-MSC移植的患者在肝功能改善方面優(yōu)于單次移植和對(duì)照組。 該組患者的膽紅素水平明顯降低，白蛋白水平升高，凝血功能和Child-Pugh評(píng)分顯著改善，同時(shí)死亡率相對(duì)較低，肝臟體積及脾臟指標(biāo)也出現(xiàn)有利變化。

研究提示，多次HUC-MSC移植在失代償期肝硬化中具有一定長(zhǎng)期改善肝功能的潛力，整體安全性良好，但其遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步隨訪驗(yàn)證。?

2019年干細(xì)胞治療肝硬化關(guān)鍵臨床進(jìn)展

2019年10月，四川大學(xué)華西醫(yī)院牽頭在《HEPATOLOGY》期刊上發(fā)表了一篇名為《自體干細(xì)胞移植治療病毒性肝炎引起的肝硬化患者：系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析》的研究成果。^[8]

研究共納入8項(xiàng)臨床試驗(yàn)、467例患者，對(duì)比分析了干細(xì)胞治療與常規(guī)治療的臨床結(jié)局。

結(jié)果顯示，干細(xì)胞移植在多項(xiàng)肝功能指標(biāo)上具有明顯優(yōu)勢(shì)。 與傳統(tǒng)治療相比，干細(xì)胞治療可顯著提高白蛋白水平，降低總膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶及凝血酶原時(shí)間，同時(shí)改善乏力、水腫、腹脹等臨床癥狀，MELD評(píng)分和 Child-Pugh評(píng)分亦呈下降趨勢(shì)。

值得注意的是，研究未發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞移植相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，整體安全性良好。

研究團(tuán)隊(duì)指出，盡管部分指標(biāo)改善有限，但現(xiàn)有證據(jù)支持自體干細(xì)胞移植在病毒性肝炎肝硬化中的潛在獲益，仍需更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2019年12月30日，空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院牽頭在《現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展》雜志上發(fā)表了一篇名為《自體干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的療效及對(duì)肝臟儲(chǔ)備功能、血清LPS、HGF水平的影響》的研究成果。^[9]

研究共納入86例失代償期肝硬化患者，隨機(jī)分為常規(guī)治療組和自體干細(xì)胞移植組，隨訪12周。

結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合自體干細(xì)胞移植，可顯著改善肝功能和肝臟儲(chǔ)備能力。 與對(duì)照組相比，干細(xì)胞治療組的轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素水平明顯降低，白蛋白水平顯著升高，MELD評(píng)分下降更為明顯。

同時(shí)，干細(xì)胞移植顯著降低了血清內(nèi)毒素（LPS）水平，并提升了肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）水平，提示其可能通過(guò)改善炎癥狀態(tài)和促進(jìn)肝再生發(fā)揮作用。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近，未見(jiàn)明顯安全性差異。

研究認(rèn)為，自體干細(xì)胞移植在失代償期肝硬化患者中具有較好的短期療效和安全性，為干細(xì)胞改善肝功能儲(chǔ)備和肝內(nèi)微環(huán)境提供了進(jìn)一步臨床證據(jù)。

2020年干細(xì)胞治療肝硬化關(guān)鍵臨床進(jìn)展

2020年7月10日，廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究治療》上發(fā)表了一篇名為《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)乙肝相關(guān)肝衰竭和肝硬化長(zhǎng)期治療的增強(qiáng)治療效果》的臨床研究成果。^[10]

研究系統(tǒng)評(píng)估了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSC）治療乙肝相關(guān)肝衰竭和肝硬化的長(zhǎng)期療效。 分析了3年內(nèi)接受UCMSC輸注的513例患者數(shù)據(jù)，并根據(jù)疾病類型及治療療程長(zhǎng)短進(jìn)行分組，隨訪24周。

結(jié)果顯示，UCMSC輸注可顯著改善肝衰竭和肝硬化患者的肝功能指標(biāo)。 兩類患者的轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素水平均較基線明顯下降；其中，凝血功能和 MELD 評(píng)分的持續(xù)改善主要見(jiàn)于肝衰竭患者。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，接受超過(guò)4周持續(xù)治療的患者，其總膽紅素下降幅度明顯優(yōu)于短療程患者，提示延長(zhǎng)干細(xì)胞治療周期有助于增強(qiáng)療效。盡管在標(biāo)準(zhǔn)4周療程后，肝衰竭與肝硬化患者的多數(shù)指標(biāo)改善幅度相近，但肝衰竭患者的膽紅素下降更為顯著。

研究認(rèn)為，外周輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)乙肝相關(guān)終末期肝病具有明確的改善作用，且延長(zhǎng)治療療程可進(jìn)一步放大療效，尤其對(duì)肝硬化患者具有重要臨床參考價(jià)值。

2021年干細(xì)胞治療肝硬化關(guān)鍵臨床進(jìn)展

2021年11月10日，我國(guó)多家三甲醫(yī)院在《實(shí)用肝臟病雜志》發(fā)表了一項(xiàng)臨床研究，評(píng)估了自體骨髓干細(xì)胞經(jīng)肝動(dòng)脈肝內(nèi)移植治療失代償期乙型肝炎肝硬化的療效與安全性。^[11]

研究結(jié)果顯示，治療24周后，干細(xì)胞治療組在血清總膽紅素、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原和Ⅳ型膠原等反映肝纖維化和肝損傷的指標(biāo)上，均顯著低于對(duì)照組；而血清白蛋白、前白蛋白水平以及外周血CD3?、CD4?細(xì)胞比例和CD4?/CD8?比值明顯升高，提示肝合成功能和免疫狀態(tài)均得到改善。

在綜合評(píng)分方面，治療組的Child-Pugh評(píng)分明顯下降，提示肝功能分級(jí)改善?？傮w來(lái)看，該研究認(rèn)為，自體骨髓干細(xì)胞經(jīng)肝動(dòng)脈移植可在一定程度上改善失代償期乙肝肝硬化患者的肝功能，且安全性良好，但仍需更大樣本和長(zhǎng)期隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證其療效穩(wěn)定性。

2021年11月29日，王福生院士團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊雜志《國(guó)際肝病學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇名為《間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償性肝硬化：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪分析》的臨床研究成果。^[12]

本項(xiàng)前瞻性、開放性、隨機(jī)對(duì)照研究納入了219名失代償性肝硬化患者，分為對(duì)照組 (n=111) 和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC) 治療組 (n=108)，所有患者均在 2010年10月至2017年10月期間接受了隨訪。

隨訪13至75個(gè)月，治療組總生存率明顯高于對(duì)照組。UC-MSC治療明顯改善肝功能，隨訪48周，血清白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度、膽堿酯酶、總膽紅素水平明顯改善。UC-MSC組未見(jiàn)明顯副作用或治療相關(guān)并發(fā)癥。

研究結(jié)論表明，UC-MSC療法不僅耐受性良好，還能顯著提高失代償性肝硬化患者的長(zhǎng)期生存率和肝功能。因此，UC-MSC藥物治療可能為該疾病提供一種新的治療方法。

2022年干細(xì)胞治療肝硬化關(guān)鍵臨床進(jìn)展

2022年7月15日，行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一篇名為《間充質(zhì)干細(xì)胞：治療肝硬化的一種有前景的方法》的臨床成果。^[13]

系統(tǒng)總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在肝硬化治療中的臨床證據(jù)與作用機(jī)制。文章指出，肝硬化是多種慢性肝病的終末階段，失代償期患者中位生存期僅約2年，而肝移植受供體短缺和免疫排斥限制，亟需新的替代治療方案。

研究顯示，MSCs因低免疫原性、良好安全性和免疫調(diào)節(jié)能力，成為當(dāng)前肝硬化研究中最活躍的干細(xì)胞類型。截至2021年底，全球已注冊(cè)60項(xiàng)MSCs治療肝病的臨床研究，其中45項(xiàng)聚焦肝硬化。

多項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)表明，自體或異體MSCs（如骨髓、臍帶來(lái)源）可在一定程度上改善肝功能指標(biāo)（膽紅素、白蛋白、MELD評(píng)分）并減少腹水，且總體耐受性良好，但長(zhǎng)期預(yù)后改善仍存在差異。

文章進(jìn)一步指出，MSCs改善肝硬化的主要機(jī)制并非直接“變成肝細(xì)胞”，而是通過(guò)旁分泌作用和免疫調(diào)節(jié)，抑制肝星狀細(xì)胞活化、減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)肝組織修復(fù)。盡管短期安全性已得到驗(yàn)證，但療效穩(wěn)定性、最佳給藥途徑和長(zhǎng)期隨訪結(jié)果仍需更大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)。

2022年8月22日，復(fù)旦大學(xué)上海市公共衛(wèi)生臨床中心外科團(tuán)隊(duì)在《實(shí)驗(yàn)治療醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一項(xiàng)臨床研究，評(píng)估B超引導(dǎo)下自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞（ABMNCs）肝內(nèi)注射治療乙肝相關(guān)失代償性肝硬化的效果。^[14]

研究共納入108例失代償期肝硬化患者，分別接受常規(guī)藥物治療、經(jīng)右大網(wǎng)膜靜脈輸注ABMNCs，或在B超引導(dǎo)下直接將ABMNCs注射入肝臟。

結(jié)果顯示，與單純藥物治療相比，兩種干細(xì)胞治療方式均能顯著改善肝功能指標(biāo)（白蛋白、膽紅素、凝血功能及腹水情況），同時(shí)促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)。其中，靜脈輸注組在血細(xì)胞恢復(fù)方面更為明顯。

在1年隨訪中，肝內(nèi)注射組病死率僅為2.5%（1/40），提示在影像引導(dǎo)下精準(zhǔn)給藥，可能在安全性和長(zhǎng)期預(yù)后方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

2023年干細(xì)胞治療肝硬化關(guān)鍵臨床進(jìn)展

2023年5月3日，我國(guó)科研人員在行業(yè)期刊《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇名為《血小板與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭及肝硬化臨床療效關(guān)系的初步臨床研究》的案例分析。^[15]

該研究彌補(bǔ)了既往關(guān)于血小板與干細(xì)胞聯(lián)合治療肝病臨床關(guān)聯(lián)性研究不足的問(wèn)題。

研究共納入64例ACLF患者和59例肝硬化患者。

結(jié)果顯示，接受較長(zhǎng)療程（>4次）UCMSC治療的患者，其血小板水平整體呈上升趨勢(shì)；在肝硬化患者中，45歲以下人群的血小板水平高于年長(zhǎng)患者，而ACLF患者未表現(xiàn)出明顯年齡差異。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，不同血小板水平的患者在總膽紅素（TBIL）下降幅度上并無(wú)顯著差異，提示血小板水平并不會(huì)影響UCMSC治療的整體療效。

研究認(rèn)為，UCMSC對(duì)ACLF和肝硬化的治療效果與血小板水平無(wú)直接相關(guān)性，其臨床獲益更多取決于疾病類型和治療方案本身。

2023年12月13日，期刊雜志《Front. Bioeng. Biotechnol》上發(fā)表了一篇名為《提高間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源細(xì)胞外囊泡（MSC-EV）治療效果的策略：一種有前景的無(wú)細(xì)胞肝病療法》的研究成果。^[16]

文章指出，在肝移植受限、傳統(tǒng)治療效果有限的背景下，MSC-EV因兼具抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化和促肝再生等作用，被認(rèn)為是替代干細(xì)胞移植的潛在新路徑。但天然MSC-EV存在異質(zhì)性大、產(chǎn)量低、體內(nèi)清除快等問(wèn)題，制約了其臨床轉(zhuǎn)化。

圍繞這些瓶頸，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)梳理了提升MSC-EV治療效果的工程化策略，包括：優(yōu)化干細(xì)胞培養(yǎng)條件（低氧、三維培養(yǎng)、炎癥因子預(yù)處理）、通過(guò)基因或表面修飾增強(qiáng)外泌體活性成分，以及構(gòu)建肝臟靶向和緩釋遞送系統(tǒng)以延長(zhǎng)體內(nèi)停留時(shí)間。

綜述認(rèn)為，工程化MSC-EV有望在肝纖維化、肝硬化和急慢性肝損傷中實(shí)現(xiàn)更穩(wěn)定、更安全的治療效果，為未來(lái)肝病“無(wú)細(xì)胞治療”走向臨床奠定了重要理論基礎(chǔ)。

2024年干細(xì)胞治療肝硬化關(guān)鍵臨床進(jìn)展

2024年1月，寧波市第二醫(yī)院在期刊《Alternative medicine health》上發(fā)布了一篇《自體外周血干細(xì)胞移植治療乙肝失代償期肝硬化患者的遠(yuǎn)期療效及安全性臨床研究》的研究結(jié)果。^[17]

本次研究回顧性分析2011年1月至2012年12月確診為失代償期乙肝肝硬化患者的84例資料。根據(jù)治療方法分為移植組（34例，在藥物治療基礎(chǔ)上行自體外周血干細(xì)胞移植）和綜合藥物治療（50例，單純行CMT）組（50例）。

• 隨訪10年，移植組總生存率（OS）明顯高于CMT組。
• 移植組在治療早期4～12周時(shí)白蛋白（ALB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、吲哚菁綠15分鐘滯留時(shí)間（ICG R15）依次明顯改善，治療48周時(shí)聲輻射力脈沖（ARFI）指數(shù)和脾臟長(zhǎng)度明顯縮短。
• 與CMT組相比，移植組在隨后8年的隨訪中ALB和PT水平持續(xù)恢復(fù)并穩(wěn)定在正常或低危水平。
• 移植組10年肝細(xì)胞癌（HCC）患病率明顯低于CMT組。
• 此外，自體外周血干細(xì)胞移植顯著減少了腹水，并且在自體外周血干細(xì)胞移植期間未發(fā)生任何重大不良事件。

根據(jù)臨床證據(jù)，自體外周血干細(xì)胞移植是一種安全有效的失代償性乙型肝炎肝硬化治療方法，長(zhǎng)期預(yù)后良好，無(wú)重大不良事件。

2024年10月2日，黑龍江七臺(tái)河市人民醫(yī)院在期刊《Oncology Treatment Discovery》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性肝硬化腹水的臨床療效》的臨床研究案例。^[18]

研究共納入64例難治性肝硬化腹水患者，分為觀察組和對(duì)照組。

結(jié)果顯示，觀察組總體有效率顯著高于對(duì)照組。治療前，兩組患者在臨床指標(biāo)、肝功能及腎功能方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3個(gè)月后，觀察組在腹水深度、體質(zhì)量、腹圍等臨床指標(biāo)上明顯改善，同時(shí)肝功能和腎功能指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組。此外，觀察組24小時(shí)尿量顯著增加，提示腹水吸收和排泄能力得到改善。

研究結(jié)論認(rèn)為，自體BMSC移植可顯著提升難治性肝硬化腹水患者的臨床療效，有助于加速腹水吸收，改善肝腎功能，增加尿量，為該類患者提供了一種具有潛力的輔助治療選擇。

2025年干細(xì)胞治療肝硬化關(guān)鍵臨床進(jìn)展

2025年1月6日，臺(tái)灣臺(tái)北國(guó)防醫(yī)學(xué)中心三軍總醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一篇名為《間充質(zhì)干細(xì)胞療法改變肝病治療格局：當(dāng)前臨床試驗(yàn)回顧》的研究成果。^[19]

本綜述深入探討了基于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療慢性和終末期肝病治療的最新進(jìn)展（包括肝硬化），并重點(diǎn)介紹了當(dāng)前的臨床試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）已成為治療肝硬化/終末期肝病的重要探索方向，目前約有30多項(xiàng)試驗(yàn)在開展。

已有發(fā)表結(jié)果顯示出明確的積極信號(hào)：

在一項(xiàng)編號(hào)NCT01741090的小型研究（11例完成隨訪的酒精性肝硬化患者）中，54.5%的患者在組織學(xué)上纖維化得到了改善，90.9%的患者肝功能有明顯好轉(zhuǎn)，相關(guān)纖維化標(biāo)志物顯著下降且未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件；

另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT01729221，40例HCV相關(guān)肝硬化）報(bào)道，接受自體骨髓MSC輸注的患者中約54%肝酶接近正常，白蛋白、膽紅素和凝血指標(biāo)等合成功能指標(biāo)也有顯著改善。

總體來(lái)看，MSC治療在改善肝合成功能與減輕纖維化方面顯示出可觀潛力且安全性良好，但樣本量有限、隨訪時(shí)間短，仍需更大規(guī)模、長(zhǎng)期隨訪的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)確認(rèn)療效并優(yōu)化給藥方案。

2025年7月29日，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心在國(guó)際期刊《signal transduction and targeted therapy》上發(fā)表了一篇名為《間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療失代償性肝硬化的劑量遞增研究：Ia/Ib期結(jié)果和免疫調(diào)節(jié)見(jiàn)解》的臨床研究結(jié)果。^[20]

研究采用單組劑量遞增設(shè)計(jì)進(jìn)行了Ia/Ib期序貫臨床試驗(yàn)，以評(píng)估MSC療法在DLC患者中的安全性和耐受性，同時(shí)探索其免疫調(diào)節(jié)作用并收集初步治療信號(hào)。

在Ia期臨床試驗(yàn)中，四個(gè)劑量組分別接受單劑量MSC：5.0×10?、1.0×10?、1.5×10? 和2.0×10? 細(xì)胞。患者于第3、7、14和28天接受隨訪。

Ia期和Ib期臨床研究顯示，MSC治療用于失代償期肝硬化患者總體是安全的，28天隨訪內(nèi)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副作用或劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)。

研究還提示，較高劑量的MSC能更明顯地調(diào)節(jié)免疫功能，特別是通過(guò)影響一種叫MX1?的單核細(xì)胞亞群，這種作用大約能持續(xù)一周左右。患者在治療后，Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分、肝功能指標(biāo)以及生活質(zhì)量都有不同程度的改善，尤其是在高劑量或多次給藥的情況下更為明顯。

總體來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究不僅確認(rèn)了MSC在DLC患者中的安全性，也初步揭示了劑量與療效之間的關(guān)系，并為后續(xù)進(jìn)一步探索最佳用藥方案提供了依據(jù)。

相關(guān)閱讀：從實(shí)驗(yàn)室到臨床：2025年干細(xì)胞治療肝硬化的最新臨床進(jìn)展（截至12月）

十年演進(jìn)：從安全性驗(yàn)證走向療效優(yōu)化

回顧這十年的研究脈絡(luò)，可以清晰看到干細(xì)胞治療肝硬化的發(fā)展路徑正在逐步成熟：

2015—2017年：以安全性、可行性驗(yàn)證為主。小樣本、I/II期研究占主導(dǎo)，重點(diǎn)回答“能不能用”“是否安全”，療效多為短期或趨勢(shì)性改善。

2018—2020年：開始關(guān)注療程、給藥方式與人群差異。多次給藥、肝內(nèi)或肝動(dòng)脈給藥、聯(lián)合治療策略逐漸出現(xiàn)，療效信號(hào)更為明確。

2021—2023年：進(jìn)入長(zhǎng)期隨訪與生存結(jié)局探索階段。部分研究首次顯示出生存率改善、并發(fā)癥減少、HCC發(fā)生率下降等更具臨床意義的終點(diǎn)。

2024—2025年：向標(biāo)準(zhǔn)化、劑量?jī)?yōu)化與無(wú)細(xì)胞治療延伸。劑量遞增試驗(yàn)、MSC-EV（外泌體）等新路徑逐步走向轉(zhuǎn)化研究，為未來(lái)規(guī)范化應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

這一過(guò)程也表明：干細(xì)胞治療肝硬化并非“曇花一現(xiàn)”的概念，而是在不斷被證據(jù)重塑與校準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)路徑。

未來(lái)藍(lán)圖：干細(xì)胞治療肝硬化會(huì)走向哪里？

基于當(dāng)前證據(jù)，干細(xì)胞治療肝硬化的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)可能集中在以下幾個(gè)方面：

1.精準(zhǔn)人群篩選：識(shí)別“最可能獲益的人群”，而非泛化使用。

2.標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化并行：在規(guī)范化框架下，根據(jù)病因、階段、免疫狀態(tài)制定個(gè)體化方案。

3.從“細(xì)胞”走向“細(xì)胞產(chǎn)物”：MSC-EV等無(wú)細(xì)胞療法，有望在安全性、可控性和產(chǎn)業(yè)化方面取得突破。

4.與現(xiàn)有治療策略協(xié)同：與抗病毒、抗纖維化、門靜脈高壓管理等手段形成綜合治療模式。

結(jié)語(yǔ)

回顧2015—2025年的十年探索，干細(xì)胞治療肝硬化已經(jīng)完成了從概念驗(yàn)證到臨床證據(jù)積累的關(guān)鍵跨越。它尚未成為“治愈肝硬化”的終極答案，但已被反復(fù)證明：在合適的人群、合適的階段、采用合理方案時(shí)，干細(xì)胞能夠真實(shí)、可重復(fù)地改善肝功能和臨床結(jié)局。

這是一條需要耐心、科學(xué)和規(guī)范并行的道路。對(duì)患者而言，它不是神話；對(duì)醫(yī)學(xué)而言，它也不再只是設(shè)想。

干細(xì)胞治療肝硬化，正站在從“探索階段”邁向“循證應(yīng)用”的門檻上。

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