子宮內膜損傷是導致不孕的重要因素，傳統常規治療療效有限。干細胞療法作為近年來新興的技術，為該病的治療提供了新的希望。通過比較不同來源干細胞的優勢，認為經血子宮內膜干細胞作為一種新的干細胞來源具有良好的應用前景。

然而，干細胞的臨床應用仍然受到定植率、長期療效、成瘤、儲存和運輸等問題的限制。

干細胞治療子宮內膜損傷的研究進展

近期，河南省人民醫院在《Mater Today Bio》期刊上發表了一篇干細胞治療子宮內膜損傷的研究進展的文章。文章闡述了干細胞治療子宮內膜損傷主要是從替代受損位點、旁分泌作用、與生長因子的相互作用以及其他新靶點四個方面總結了干細胞修復子宮內膜損傷的機制。

子宮內膜損傷治療的意義及現狀

子宮內膜是子宮的重要組成部分之一，為胚胎著床和妊娠維持提供了必要的內部環境。宮腔操作、炎癥和感染是子宮內膜嚴重損傷和宮腔粘連(IUA)的危險因素，可直接導致閉經、不孕、流產等嚴重癥狀。IUA發生的機制是子宮內膜間質細胞的活力下降甚至發生凋亡，從而引起子宮內膜萎縮，破壞子宮內膜穩態。子宮內膜損傷激活的細胞凋亡信號通路也會抑制子宮內膜血管生成，從而阻礙子宮內膜再生。在此過程中，基底層的損傷通常是不可逆的，并伴有纖維化，表現為Asherman綜合征，即僅存在萎縮、不活躍的子宮腺體和少量間質。

臨床上，子宮暴露表面的再上皮化和血運重建是子宮內膜成功修復和重塑的關鍵因素。抗感染和炎癥控制是優化子宮內膜新生的重要環境保障。因此，探索修復子宮內膜損傷、改善其微環境和耐受狀態，從而提高不孕癥患者妊娠率的多功能療法是婦科急需解決的問題。宮腔粘連剝離術是IUA的首選治療方法，但嚴重IUA后的再粘連率可高達62.5%。除手術治療外，宮內節育器等固體屏障常引起局部炎癥，透明質酸水凝膠等單純半固體屏障修復效果有限。二甲雙胍、硝酸甘油等藥物可能會增加血流量，但療效并不理想 (圖1)。

干細胞療法作為一種新興的、在許多領域都有前景的療法，在腦損傷、白血病等多種疾病的治療中發揮著不可替代的作用。在IUA的治療中，干細胞也得到廣泛應用，在減少子宮內膜纖維化、修復受損子宮內膜、提高子宮容受性等方面取得了滿意的效果。

體外和體內實驗表明，胚胎干細胞和間充質干細胞對IUA模型有很大的治療作用。然而，這些干細胞獲取難度大，極大地限制了其臨床應用。眾所周知，育齡婦女的正常子宮內膜通常會經歷大約400個增殖、分化、脫落和再生周期，而不會因子宮內膜內源性干細胞或祖細胞為胚泡植入創造新功能而形成疤痕。這一過程是成人組織中唯一無疤痕修復的例子，包括炎癥、組織重塑以及子宮內膜干細胞的增殖和分化。

近年來，已經鑒定和鑒定了存在于子宮內膜中的各種干細胞。其中，子宮內膜干細胞，尤其是非創傷性經血來源的干細胞（MenSCs），作為一種新型的干細胞群，具有來源豐富、來源高等優點，在修復IUA引起的子宮內膜損傷方面具有巨大潛力。增殖率低，免疫原性低，不存在倫理問題。本文將系統分析干細胞在IUA治療中的優勢、作用機制及應用策略，以期為促進干細胞治療子宮內膜損傷的臨床應用提供參考。

不同來源干細胞治療宮腔粘連的優勢比較

干細胞是一類具有極強自我更新能力和多向增殖分化能力的細胞，因此可以直接誘導分化，替代受損組織，發揮有利的治療作用。圖2)。不同來源干細胞的比較及應用實例見表格1。

一般來說，干細胞按發育順序可分為胚胎干細胞（ESCs）和成體干細胞（ASCs）。目前，間充質干細胞（MSCs）應用最為廣泛，已從骨髓、脂肪組織、臍帶血、月經血、羊膜等組織中成功分離，并初步應用于臨床。

來源	疾病/模型	應用	好處	缺點	參考
人類EnMSCs	子宮內膜薄的患者	增加子宮內膜厚度和再生能力。	無創采集程序，易于體外擴增，無倫理考量。	命運不明，長效不明。	[ 21 ]
人類EnSCs	患有 IUA 的女性	增加子宮內膜厚度和懷孕潛力。	[ 22 ]
人類EnSCs	卵巢癌雌性BALB/c裸鼠	抑制上皮性卵巢癌。	[ 23 ]
人類 MenSC	患有嚴重 AS 的不孕女性	子宮內膜厚度增加和懷孕。	對人體無創操作，采集方便，不涉及倫理問題。	保存困難，污染率高。	[ 24 ]
人類 MenSC	難治性 IUA 的不孕女性	無不良反應及增加子宮內膜厚度，妊娠率41.7%。	[ 25 ]
人類 MenSC	胚胎干細胞受到米非司酮的傷害	在子宮內膜損傷的治療中：激活 AKT 和 p38 MAPK 信號通路。	[ 26 ]
人類 MenSC	ESCs 纖維化與 TGFβ。	抑制 ESC 的肌成纖維細胞分化：激活 Hippo/TAZ 信號。	[ 27 ]
人類骨髓間充質干細胞	人類 Asherman 綜合征 (AS) 和/或子宮內膜萎縮 (EA)	增加子宮內膜的體積和厚度，降低宮腔粘連評分。	充足的資源；容易獲得；細胞增殖能力強；沒有免疫排斥。	影響捐贈者和接受者的心理；增殖、存活、分化和旁分泌能力存在巨大的個體差異； 通常會導致植入后感染。	[ 28 ]
人骨髓干細胞 (BMDSCs)	難治性 AS 或 EA 患者	增加月經量和懷孕。	[ 29 ]
大鼠骨髓間充質干細胞	大鼠AS模型	70%的受孕率。	[ 30 ]
人骨髓單核細胞（BMNCs）	AS患者	改善妊娠和活產：下調ΔNp63表達。	[ 31 ]
人類骨髓細胞	患有AS的女性	恢復子宮內膜。	[ 32 ]
人類 UC-MSC	IUA 患者	26 名患者中有 10 名已懷孕，其中 8 名生下了活嬰。	較低的免疫原性，較高的增殖和自我更新能力；來源廣泛，無倫理爭議，獲取細胞時對供體無傷害。	缺乏大型動物數據；臨床應用少。	[ 33 ]
人類 UC-MSC	IUA或剖宮產瘢痕憩室患者	提高了子宮損傷后愈合不良的安全性。	[ 34 ]
人類 UC-MSC	大鼠AS模型	增加血液供應；抑制纖維化；并恢復了生育能力。	[ 35 ]
人類脂肪干細胞	患有嚴重AS的不孕女性	月經量增加，子宮內膜增厚，胚胎移植成功。	更高的增殖能力和抗衰老能力；更大的分泌能力；獲取方式多，操作簡單；更少的道德限制。	沒有標準的體外提取方法；活動隨著年齡的增長而減少	[ 36 ]
大鼠脂肪干細胞	大鼠AS模型	減少炎癥和纖維化，增加血管增殖。	[ 37 ]
人類血管周圍干細胞 (HPVSCs)	鼠標AS型號	改善受損的子宮環境：促進HIF1α依賴性血管生成。	純度相對較高；更強的成骨能力。	苛刻的提取條件。	[ 38 ]
人羊膜上皮細胞 (HAEC)	鼠標AS型號	增加子宮內膜和子宮內膜腺體的數量，減少纖維化，生成微血管。	資源豐富；便利的獲取條件；沒有道德問題；低免疫原性；無致瘤性	基礎研究少。	[ 39 ]

干細胞修復子宮內膜損傷的機制

干細胞修復子宮內膜損傷主要是由于其分化能力、旁分泌活性和免疫調節作用（圖3)。

干細胞直接分化為功能細胞

已有報道將間充質干細胞（MSCs）或子宮內膜干細胞移植到IUA患者或雌性大鼠的子宮腔內可促進子宮內膜再生，這可能與干細胞潛在的分化能力有關。多能干細胞 (PSCs) 除了直接分化為子宮內膜細胞外，還可以分化為其他細胞，如基質細胞和血管內皮細胞，這些細胞參與子宮內膜修復。此外，PSCs除了分化為功能細胞外，還可以通過分泌細胞因子和趨化因子調節環境B細胞、NK細胞和巨噬細胞的行為，從而起到修復子宮內膜的作用。

干細胞的旁分泌活動

外泌體發現于1940年代，是直徑為30-150nm的膜囊泡，含有蛋白質、脂類、核酸等調節生物功能的關鍵物質，其生物學功能因分泌它們的細胞而異。外泌體可以作為細胞間通訊的信使，通過調節靶基因改變細胞的命運。最近的研究表明，干細胞來源的外泌體作為旁分泌因子，可以調節受體細胞相關基因的表達，從而實現細胞和組織的再生。

干細胞促進組織修復的其他機制

干細胞促進組織修復的機制研究仍在進行中。到目前為止，已經發現了一些新的機制和靶點，例如ΔNp63、MMP-9和免疫調節。

干細胞治療子宮內膜損傷的臨床應用方法

已經出現了用于干細胞移植的各種方法。例如，宮內移植和尾靜脈注射已用于MSCs治療IUA的臨床前研究。在有限的干細胞治療IUA的臨床研究中，采用的方法包括局部宮內注射、子宮內膜下注射、宮內螺旋動脈注射等。

展望

自其功能被發現以來，子宮內膜損傷的治療涉及多種類型的干細胞、作用機制、應用方法和多功能平臺。該療法還可結合子宮內膜損傷的具體病理特點，對其他疾病（如腦損傷、肝腎損傷、脊髓損傷等）進行個體化治療。

此外，干細胞療法還可能與其他療法相結合產生協同效應。針灸、拔罐、穴位貼敷、經絡穴位按摩等中醫常用的方法，在治療不同疾病方面逐漸取得了良好的輔助療效。

迄今為止，干細胞療法已成為治療許多疑難雜癥的新希望，總之，未來干細胞療法有望在各種疾病的治療中得到越來越多的應用。

參考資料：Cen J, Zhang Y, Bai Y, Ma S, Zhang C, Jin L, Duan S, Du Y, Guo Y. Research progress of stem cell therapy for endometrial injury. Mater Today Bio. 2022 Aug 8;16:100389. doi: 10.1016/j.mtbio.2022.100389. PMID: 36033375; PMCID: PMC9403503.

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