自閉癥譜系障礙 (ASD) 是一類復(fù)雜的障礙，其特征是兩種典型的異常：社交溝通和互動(dòng)的缺陷、興趣受限以及重復(fù)和刻板的言語和非言語行為。

ASD的特點(diǎn)是社會(huì)交往障礙、語言和非語言交流障礙，以及童年時(shí)期的刻板行為和興趣。父母通常擔(dān)心孩子在18個(gè)月左右時(shí)語言發(fā)育遲緩，并且注意到同齡人之間的發(fā)育差異。一些智力和自救功能較好的孩子，可能要到學(xué)齡后才能確診。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥譜系障礙的兩個(gè)案例研究

ASD是一種由于神經(jīng)生物學(xué)原因引起的大腦發(fā)育障礙引起的疾病。表現(xiàn)為由于大腦發(fā)育問題導(dǎo)致的社會(huì)性、語言、認(rèn)知、情緒控制、感覺統(tǒng)合等方面的綜合性障礙。ASD的癥狀包括眼神接觸、面部表情的使用以及不當(dāng)或缺乏。行為和興趣是有限的和重復(fù)的。他們高度關(guān)注具有刻板印象的有限興趣，并且沉迷于非功能性工作或使用手勢作為社交互動(dòng)障礙。由于溝通障礙習(xí)俗導(dǎo)致的口語發(fā)展延遲，他們常常難以發(fā)起或維持對話。它們還表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)的刻板和反動(dòng)方面。

ASD沒有最終的治療方法；所以，因此，從根本上治療疾病，干細(xì)胞療法受到重視。它使受損組織再生并增加和抑制各種細(xì)胞因子。研究人員研究了使用干細(xì)胞治療神經(jīng)精神疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）存在于人體的各種組織中，尤其是結(jié)締組織中。它首先在人類骨髓中被發(fā)現(xiàn)，并在血液、脂肪、肌肉、骨骼、胎盤、臍帶沃頓氏膠和臍帶血中被發(fā)現(xiàn)。由于間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為特定細(xì)胞、調(diào)控細(xì)胞因子、具有免疫調(diào)控能力，其應(yīng)用于多種疾病的臨床研究正在取得進(jìn)展。特別，已經(jīng)進(jìn)行了許多嘗試，試圖將間充質(zhì)干細(xì)胞的神經(jīng)源性特性和免疫調(diào)節(jié)作用應(yīng)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。最近，使用源自自體骨髓干細(xì)胞的間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究和疾病模型研究。

我們的目標(biāo)是觀察將臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSCs) 注入自閉癥患者后發(fā)育水平的改善，并最終治療自閉癥。

主題、材料和方法

病人

納入標(biāo)準(zhǔn)

入組年齡在3至7歲之間并確診為ASD的患者。ASD的診斷依據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》中的ASD診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究招募了所有患有嚴(yán)重 ASD（兒童自閉癥評(píng)定量表 [CARS] 評(píng)分>60）的醫(yī)院兒童。

排除標(biāo)準(zhǔn)

排除具有顯著血液學(xué)、內(nèi)分泌、腦血管、心血管、冠狀動(dòng)脈、肺、腎臟、胃腸道、免疫妥協(xié)或神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òòd癇癥）的證據(jù)或病史的患者。

方法

2019年11月至2020年1月進(jìn)行臨床治療，選擇兒童自閉癥評(píng)定量表（CARS）評(píng)分>60分的兒童2例。從臍帶中分離出間充質(zhì)干細(xì)胞。注射用細(xì)胞數(shù)為1×106/kg。該程序每周重復(fù)4~6次。

結(jié)果

案例一

患者是一名5歲男孩，體重15公斤，身高98厘米。

18個(gè)月大時(shí)，呼喚反應(yīng)、眼神接觸、專注力明顯落后于同齡兒童。他在18個(gè)月大時(shí)在大學(xué)醫(yī)院兒科精神病學(xué)系被診斷出患有 ASD。在加入我們的計(jì)劃之前，他曾在精神病房、東方診所和特殊教育中心接受治療。使用標(biāo)記物鑒定源自臍帶的未培養(yǎng)的 UC-MSC，并進(jìn)行細(xì)菌測試以確保它們未被污染。我們用CD73、CD 90、CD105、CD34 和 CD 45 MSC 標(biāo)記物確認(rèn)了UC-MSC表征。捐贈(zèng)臍帶的Hbs Ag、Hbs Ab、Hcv Ag、Hcv Ab、HIV、梅毒（RPR）和HTLV-I/II Ab檢測均為陰性，UC-MSC的細(xì)菌、真菌和巨細(xì)胞病毒檢測均為陰性。

2019年11月22日至2020年1月8日共進(jìn)行了6次UC-MSCs靜脈注射。在UC-MSC移植前，病例1患者不能進(jìn)行社交接觸，不能進(jìn)行眼神接觸，也不能表現(xiàn)出眼神交流對父母的感情。治療后，通過與同齡人交往增加了社交能力，身體能力和情緒反應(yīng)得到改善。言語和非言語交流能力有所提高，患者能夠像同齡兒童一樣積極地行事?；颊弑磉_(dá)語言增加（表1）。

范圍	移植前	第一次移植后1周	第二次移植后1周	第三次移植后1周	第四次移植后1周	第五次移植后1周	第六次移植后2個(gè)月	第七次移植后2個(gè)月
社交聯(lián)系
與人的關(guān)系	4	3.5	3.5	3.5	3	3	3	2
情緒行為
恐懼或緊張	4	4	3.5	3	3	3	2.5	2
回應(yīng)	3	3	3	3	3	3	3	2
總體印象	4	4	4	4	4	4	4	4
表達(dá)語言
非口頭交流	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2個(gè)
口頭交流	3.5	3	3	3	3	3	3	2.5

觀察到?jīng)]有改善重復(fù)行為的異常行為，并且沒有發(fā)生模仿和適應(yīng)變化（表2）。

范圍	移植前	第一次移植后1周	第二次移植后1周	第三次移植后1周	第四次移植后1周	第五次移植后1周	第六次移植后2個(gè)月	第七次移植后2個(gè)月
行為
有行為活動(dòng)	2個(gè)	2.5	2.5	2.5	2,5	2.5	2.5	2.5
交互行為
模仿	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5
適應(yīng)變化	2.5	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)

UC-MSCs移植后患者的感覺異常得到改善（表3）。

范圍	移植前	第一次移植后一周	第二次移植后1周	第三次移植后1周	第四次移植后1周	第五次移植1周	第六次移植后2個(gè)月	第七次移植后2個(gè)月
回復(fù)
視覺的	2.5	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	1.5
聽力	3個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)
味覺、嗅覺和觸覺	2.5	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)	1.5
智力一致性水平	3個(gè)	2.5	2.5	2個(gè)	1.5	1.5	1.5	1.5
利用
身體	3個(gè)	3個(gè)	3個(gè)	3個(gè)	3個(gè)	3個(gè)	3個(gè)	2.5
目的	2個(gè)	3個(gè)	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2個(gè)

根據(jù)自閉癥譜商測試的結(jié)果，隨著自閉癥癥狀的改善，隨著治療的進(jìn)行，分?jǐn)?shù)逐漸下降（圖1）。

結(jié)果表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療自閉癥方面具有積極作用，因?yàn)榘l(fā)育水平有所提高。在這種情況下，移植給患者的UC-MSCs在治療后觀察癥狀時(shí)沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)、免疫排斥反應(yīng)或任何可疑的副作用。

案例二

患者是一名6歲男孩，體重17公斤，身高120厘米。

在2歲時(shí)，患者無法掌握語言，并且與同齡人相比認(rèn)知能力較差。他經(jīng)常尖叫并且失去控制。父母在他3歲時(shí)就開始詢問他的病情。他直到 5 歲才能夠正常排便或排尿，6歲時(shí)在大學(xué)??醫(yī)院精神病科被診斷出患有自閉癥。患者正在接受語言治療和特殊教育中心的行為矯正療法；但是，他有發(fā)育障礙，發(fā)育比同齡孩子慢很多。

使用高于 95% 的標(biāo)記物確認(rèn)未培養(yǎng)的UC-MSC的純度，并使用細(xì)菌測試確認(rèn)無污染。2019年9月19日至2019年11月28日共進(jìn)行4次UC-MSCs1x106/kg靜脈注射。治療后，人際關(guān)系、情緒反應(yīng)、身體反應(yīng)明顯改善，患者能模仿別人，比如跟唱?；颊叩难凵窠佑|得到改善，能夠與他人順利交流，語言和非語言交流能力得到改善，從而增加了語言表達(dá)能力（表4）。

范圍	移植前	第一次移植后1周	第二次移植后1周	第三次移植后1周	第四次移植后9個(gè)月
社交聯(lián)系
與人的關(guān)系	3	2.5	2	1.5	1.5
情緒行為
恐懼或緊張	3	2.5	2.5	2.5	2.5
回應(yīng)	3.5	2	2.5	2.5	2.5
總體印象	3.5	3.5	3.5	3	3
表達(dá)語言
非口頭交流	3	2.5	2.5	2	2
口頭交流	3.5	3.5	3.5	3	2.5

觀察到異常行為可以改善模仿和適應(yīng)變化（表5）。

范圍	移植前	第一移植后1周	第二次移植后1周	第三次移植后1周	第四次移植后9個(gè)月
刻板/重復(fù)行為
有重復(fù)行為	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
交互行為
模仿	3.5	3	2.5	2.5	2.5
適應(yīng)變化	3	3	2.5	2	2

UC-MSC移植后患者的感覺異常得到改善（表6）。

范圍	移植前	第一次移植后1周	第二次移植后1 周	第三次移植后 1 周	第四次移植后9個(gè)月
回復(fù)
視覺的	3.5	3.5	3個(gè)	2.5	2.5
聽力	2個(gè)	1.5	1.5	1.5	1.5
味覺、嗅覺和觸覺	2個(gè)	2個(gè)	1.5	1.5	1.5
智力一致性水平	2個(gè)	2個(gè)	1.5	1.5	1.5
利用
身體	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
目的	2.5	2.5	2個(gè)	2個(gè)	2個(gè)

根據(jù)自閉癥譜商測試的結(jié)果，隨著自閉癥癥狀的顯著改善，分?jǐn)?shù)迅速下降并保持在一定水平（圖2）。

結(jié)果顯示，UC-MSCs導(dǎo)致ASD癥狀大幅改善，社交能力和語言能力發(fā)展得到顯著改善。在這種情況下，移植給患者的UC-MSCs在治療后觀察癥狀時(shí)沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)、免疫排斥反應(yīng)或引起任何可疑的副作用。

討論

在這項(xiàng)研究中，這兩名患者在被診斷出患有ASD后一直在進(jìn)行康復(fù)治療。在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療之前，這兩名患者在自閉癥譜商測試中得分為43.25分，表現(xiàn)出相似的ASD量表。然而，在治療后測量時(shí)，自閉癥譜系的平均得分下降到31.25，這顯示了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果。在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞處理后，他們的身體運(yùn)動(dòng)，包括不安、搖擺、拍手和跳躍，顯著減少。我們的目標(biāo)是提高患者的社會(huì)參與和口頭交流能力。不僅對環(huán)境和行為動(dòng)作的反應(yīng)逐漸改善，而且與他人建立關(guān)系和語言交流以形成關(guān)系的能力也在短時(shí)間內(nèi)顯著提高。

此外，治療前對歌曲無動(dòng)于衷的患者在手術(shù)后表現(xiàn)出更大的興趣并跟著唱歌。因此，我們預(yù)計(jì)患者會(huì)隨著時(shí)間的推移進(jìn)一步提高他們的語言能力和社會(huì)關(guān)系形成。

然而，聽覺、嗅覺和觸覺反應(yīng)沒有改善，認(rèn)知水平發(fā)展不足。再生神經(jīng)元細(xì)胞并在神經(jīng)元細(xì)胞之間正確形成網(wǎng)絡(luò)將需要更長的時(shí)間。該研究顯示了使用源自臍帶的未培養(yǎng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥譜系障礙的潛力。

干細(xì)胞治療ASD與特殊的ASD教育相結(jié)合將產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

目前，關(guān)于干細(xì)胞治療疾病的療效存在爭議；然而，當(dāng)干細(xì)胞與其他治療方法一起使用時(shí)，預(yù)計(jì)會(huì)產(chǎn)生相當(dāng)大的有益反應(yīng)。未來的研究應(yīng)該進(jìn)行大規(guī)模的隊(duì)列臨床試驗(yàn)，并與對照組進(jìn)行比較。盡管已有許多研究宣告了間充質(zhì)干細(xì)胞在人體中的安全性和有效性，但仍缺乏臨床研究論文。該研究是首例利用同種異體UC-MSCs治療ASD的病例，有望成為未來大規(guī)模臨床試驗(yàn)的基石。

結(jié)論

使用源自臍帶的未培養(yǎng)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥譜系障礙改善了自閉癥的癥狀。特別是，自閉癥患者增加了社會(huì)參與、建立關(guān)系和與他人建立關(guān)系的口頭交流能力。該研究表明未培養(yǎng)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有治療自閉癥的潛力。

參考資料：Sang Yeon Lee, Hyunjun Ahn, Won-ju Jung, Jihye Ahn, Kye Ho Lee (2020) A Case Study on Autism Spectrum Disorder Treatment Using Allogenic Mesenchymal Stem Cells Derived from the Human Umbilical Cord. Case Reports: Open Access 5: 1-7.

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