慢性阻塞性肺病 (COPD)、癌癥、肺纖維化和肺炎等肺部疾病是歐洲最常見的肺部疾病。這些疾病會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的、長期的疾病并最終導(dǎo)致死亡，這意味著住院時(shí)間長、痛苦和費(fèi)用高。對(duì)肺干細(xì)胞的研究有助于了解這些疾病的發(fā)生，并有助于開發(fā)以減少痛苦和成本為目標(biāo)的治療方法。

關(guān)于肺部疾病我們知道什么？

許多慢性肺部疾病，例如COPD和纖維化，都是由構(gòu)成肺部的細(xì)胞發(fā)生變化引起的。肺中重要的細(xì)胞群是干細(xì)胞群。在健康人體內(nèi)，肺干細(xì)胞的工作是維持正常的肺結(jié)構(gòu)。當(dāng)它們收到特定提示時(shí)，干細(xì)胞會(huì)通過分裂來替代舊的或受損的更專業(yè)的肺細(xì)胞。在慢性肺部疾病中，這個(gè)過程可能會(huì)出錯(cuò)，導(dǎo)致長期呼吸困難并最終導(dǎo)致死亡。

肺炎是另一種死亡率很高的肺部疾病，尤其是在老年人中。肺炎通常由肺部感染引發(fā)，也可能由流感或 COVID-19引起。嚴(yán)重的肺炎用機(jī)械通氣治療，這本身會(huì)導(dǎo)致肺損傷。肺應(yīng)該能夠通過激活干細(xì)胞來制造新的健康肺組織來修復(fù)通氣造成的損傷。然而，當(dāng)損傷太嚴(yán)重時(shí)，修復(fù)過程無法正常進(jìn)行，并且可能發(fā)生纖維化（當(dāng)健康細(xì)胞被疤痕組織取代時(shí)）。

更好地了解肺部干細(xì)胞如何幫助修復(fù)損傷，以及慢性肺部疾病和嚴(yán)重感染中干細(xì)胞行為如何改變，對(duì)于尋找新療法至關(guān)重要。

關(guān)于干細(xì)胞治療肺部疾病其研究人員在研究什么？

大多數(shù)針對(duì)肺干細(xì)胞的研究都是在小鼠或人體組織中進(jìn)行的。我們可以從捐贈(zèng)的人體組織中分離出肺干細(xì)胞，并將它們培養(yǎng)成類似于微型器官的“類器官培養(yǎng)物”。這種方法允許研究人員改變干細(xì)胞收到的指令并觀察會(huì)發(fā)生什么。例如，研究人員可以將健康干細(xì)胞與患者干細(xì)胞進(jìn)行比較。類器官培養(yǎng)也可以作為藥物篩選模型，甚至可以作為患者精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)。這樣干細(xì)胞有朝一日可能被用于治療肺部疾病。

在不同類型的研究中，現(xiàn)代遺傳工具可用于“糾正”致病的不健康基因。一個(gè)很好的例子是糾正囊性纖維化中不健康的CFTR基因版本。到目前為止，這些基因校正只在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞上進(jìn)行過，但科學(xué)家們正在積極研究在患者肺部進(jìn)行相同改變的方法。

肺中的干細(xì)胞

我們的肺部努力工作。在平均一生中，人的肺部呼吸20-4000萬次，每天吸入7000到10,000升的氣流。哺乳動(dòng)物的肺由兩個(gè)不同的區(qū)域組成：

1. 導(dǎo)氣管，包括氣管、支氣管和細(xì)支氣管。

2. 氣體交換區(qū)，或肺泡腔。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這些區(qū)域每個(gè)都含有獨(dú)特類型的干細(xì)胞。在正常的肺中，每個(gè)區(qū)域都存在許多干細(xì)胞。這些細(xì)胞分裂以替換舊的或受損的肺細(xì)胞，從而保持肺部健康。干細(xì)胞包括氣管基底細(xì)胞、細(xì)支氣管分泌細(xì)胞（稱為俱樂部細(xì)胞）和肺泡2型細(xì)胞。這些干細(xì)胞的分裂被認(rèn)為足以在整個(gè)正常的成年生活中更新肺部結(jié)構(gòu)。

在肺部疾病中，這些過程發(fā)生了改變，因此受損后產(chǎn)生的功能細(xì)胞較少。這意味著肺部為患者身體提供氧氣的能力會(huì)隨著時(shí)間的推移而下降，從而導(dǎo)致疾病并最終導(dǎo)致死亡。

例如，慢性肺部疾?。ㄈ鏑OPD）患者的肺部氣道和肺泡會(huì)發(fā)生變化，尤其是在接觸香煙煙霧后。COPD患者的大氣道表現(xiàn)出基底細(xì)胞增生（基底細(xì)胞數(shù)量增加）、纖毛細(xì)胞丟失和分泌粘液的杯狀細(xì)胞數(shù)量增加。在COPD肺的肺泡中，I型肺泡細(xì)胞較少。在健康的肺中，II型肺泡細(xì)胞可以產(chǎn)生I型細(xì)胞，盡管這個(gè)過程在COPD肺中仍然發(fā)生，但它不再有效。干細(xì)胞周圍的環(huán)境也會(huì)隨著疾病發(fā)生變化。在COPD肺泡中發(fā)現(xiàn)了更多活化的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，這些周圍細(xì)胞可以提供改變干細(xì)胞行為的信號(hào)。

一些干細(xì)胞有助于肺部的初始發(fā)育，而其他干細(xì)胞則有助于在整個(gè)生命過程中修復(fù)和再生肺部。干細(xì)胞的問題會(huì)導(dǎo)致肺部疾病。在小鼠肺中，已發(fā)現(xiàn)位于導(dǎo)氣管中的稀有干細(xì)胞。為了應(yīng)對(duì)嚴(yán)重的損傷（例如流感感染），這些罕見的干細(xì)胞可以分裂并產(chǎn)生新的細(xì)胞，這些細(xì)胞有助于氣道和氣體交換區(qū)域。這些細(xì)胞也在實(shí)驗(yàn)室中生長，并用于治療受傷的小鼠肺部。然而，尚不清楚這些稀有干細(xì)胞在人類肺部是否重要。

干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的機(jī)制是什么？

√細(xì)胞替代作用

間充質(zhì)干細(xì)胞可分化成肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，替代那些因炎癥而受損的肺部細(xì)胞，幫助恢復(fù)正常的呼吸功能。

√抑炎作用

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞與巨噬細(xì)胞可相互作用抑制調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。會(huì)降低肺部促炎細(xì)胞因子IL-1β的分泌水平，抑制炎癥信號(hào)通路，使得肺部炎癥反應(yīng)大幅減輕，進(jìn)而減少炎癥對(duì)于肺部細(xì)胞的傷害。

√旁分泌作用

間充質(zhì)干細(xì)胞可以誘導(dǎo)生長因子的分泌，如HGF、EGF和SLPI蛋白等等。而這些生長因子可以修復(fù)肺部受損的肺部細(xì)胞，保護(hù)肺部細(xì)胞免受損傷，防止病情的進(jìn)一步惡化。

√免疫調(diào)節(jié)作用

間充質(zhì)干細(xì)胞可通過降低樹突狀細(xì)胞相關(guān)的遷移因子的表達(dá)來抑制樹突狀細(xì)胞的遷移，從而通過旁分泌作用于T細(xì)胞來進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。

目前研究干細(xì)胞治療肺病的進(jìn)展

目前的研究主要集中在我們?nèi)绾螣o限期地培養(yǎng)肺部的不同干細(xì)胞。這通常發(fā)生在類器官（微型器官）培養(yǎng)物中，這種培養(yǎng)物特別適合在實(shí)驗(yàn)室中生長行為類似于體內(nèi)細(xì)胞的細(xì)胞。這些培養(yǎng)物被用于疾病建模和藥物篩選，以嘗試確定新的疾病治療方法。

在全肺和全身的背景下測試新藥仍然需要?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)。

捐贈(zèng)的患者材料用于類器官培養(yǎng)，以進(jìn)一步識(shí)別健康肺和患病肺之間對(duì)某些干細(xì)胞行為線索的反應(yīng)差異，以及我們?nèi)绾尾倏v這一點(diǎn)。世界各地的許多實(shí)驗(yàn)室都在努力改進(jìn)將肺癌培養(yǎng)成類器官的方法。這將允許對(duì)肺癌進(jìn)行類似的實(shí)驗(yàn)——操縱干細(xì)胞行為線索或藥物篩選。

正在開發(fā)新的方法來在人類細(xì)胞中“基因校正”（修復(fù)受損基因）。這些方法在實(shí)驗(yàn)室中運(yùn)作良好，有一天可能會(huì)產(chǎn)生一種新型的個(gè)性化藥物，這種藥物可能會(huì)治愈基因?qū)е履承┓尾考膊〉娜?。目前正在進(jìn)行大量研究，以了解如何安全地改變患者的DNA，或者如何安全地為患者提供具有改變的DNA的新肺干細(xì)胞。

2013年，《Chest》雜志上發(fā)表了間充質(zhì)干細(xì)胞治療中、重度慢阻肺的安全性和有效性的臨床研究報(bào)告。在此項(xiàng)研究中共收治了62名慢阻肺患者，并隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組患者通過靜脈輸注的方式進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞治療，每月1次，共4次。

在后續(xù)的隨訪中顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞治療顯著降低慢阻肺病人血液中的C反應(yīng)蛋白，顯著改善病人系統(tǒng)性炎癥的病癥。研究初步證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療中、重度慢阻肺是安全的，這為后續(xù)的細(xì)胞治療提供了研究基礎(chǔ)。

2018年，國內(nèi)利用干細(xì)胞治療肺部疾病實(shí)現(xiàn)重大突破，同濟(jì)大學(xué)的左為和東方醫(yī)院的任濤主任主導(dǎo)完成了“人自體支氣管基底層細(xì)胞(肺臟干細(xì)胞)移植治療間質(zhì)性肺病臨床研究”。對(duì)兩名支氣管擴(kuò)張患者進(jìn)行干細(xì)胞治療，經(jīng)過3-6個(gè)月后，干細(xì)胞逐漸形成了新的肺泡和支氣管結(jié)構(gòu)，完成了對(duì)損傷組織的修復(fù)替代。移植一年后兩位患者自述咳嗽、咳痰和氣喘等癥狀均出現(xiàn)改善。

2018年，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院報(bào)道了利用間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSC)治療放射性肺纖維化的觀察結(jié)果。入組病人8例，通過支氣管鏡對(duì)肺纖維化病灶部位灌洗并單次注入間充質(zhì)干細(xì)胞。8位患者均能夠耐受間充質(zhì)干細(xì)胞治療，隨訪觀察無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。6例患者自述氣促、咳嗽等癥狀有所好轉(zhuǎn)，CT肺密度下降，說明間充質(zhì)干細(xì)胞治療安全，耐受性好；能夠減輕患者的臨床癥狀，降低肺纖維化密度。

2019年8月7日，聊城市人民醫(yī)院啟動(dòng)了已經(jīng)完成備案的《脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病引起的肺動(dòng)脈高壓》臨床研究項(xiàng)目。

臨床實(shí)驗(yàn)表明：間充質(zhì)干細(xì)胞能夠釋放各種因子，來抵抗和抑制炎癥反應(yīng)，并能再生新的細(xì)胞、組織，來有效修復(fù)肺部損傷，恢復(fù)肺部功能。

2022年5月，意大利帕爾馬大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《Cells》雜志上發(fā)表了基于干細(xì)胞的再生療法以及衍生產(chǎn)品對(duì)慢性阻塞性肺病（COPD）患者的療效情況，這項(xiàng)研究分析了11項(xiàng)臨床研究，共提取了371名COPD患者的數(shù)據(jù)。結(jié)果表明基于干細(xì)胞的再生療法和衍生產(chǎn)品對(duì)COPD患者有著一定的治療效果。

干細(xì)胞治療肺病的未來展望

隨著科學(xué)家提高對(duì)人類肺干細(xì)胞的認(rèn)識(shí)并使用創(chuàng)新的新研究方法，臨床應(yīng)用和新療法的路徑將變得更短。

在糾正囊性纖維化患者干細(xì)胞中的基因方面已經(jīng)顯示出巨大的進(jìn)步。由于能夠非常精確地改變基因，這項(xiàng)技術(shù)在未來對(duì)于治療由個(gè)體DNA引起的疾病將具有重要意義。

參考資料：

This factsheet was created in 2020 by?Heleen Kool?and?Emma Rawlins.

It is a new version?of the original factsheet created by?Adam Giangreco?and Emma Rawlins in 2010, then?reviewed and updated in 2015 and 2018 by Emma Rawlins.

Diagrams by Heleen Kool. Images by Marko Nikoli? and Kyungtae Lim.