概述：

• 產(chǎn)后抑郁癥（PPD）是許多女性在分娩后經(jīng)歷的一種常見(jiàn)精神疾病。
• 產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)作與腦源性類(lèi)固醇（神經(jīng)類(lèi)固醇）——孕烯醇酮的水平急劇下降同時(shí)發(fā)生。
• 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (NIMH) 支持的數(shù)十年研究闡明了孕烯醇酮等神經(jīng)類(lèi)固醇在精神疾病中的作用。
• 2019 年，brexanolone（一種通過(guò)模仿孕烯醇酮起作用的藥物）成為首個(gè)獲批治療PPD的藥物。
• brexanolone 能夠顯著、迅速地減輕產(chǎn)后抑郁癥癥狀，這是抑郁癥治療領(lǐng)域的一大飛躍。

當(dāng)時(shí)的執(zhí)業(yè)精神病學(xué)家 Joshua A. Gordon 醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士永遠(yuǎn)不會(huì)忘記一天晚上他接到一位悲痛欲絕的母親打來(lái)的電話(huà)。

基礎(chǔ)研究助力首個(gè)治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物

“她被一種深深的、無(wú)法擺脫的絕望所困擾——她非常沮喪，害怕自己會(huì)傷害她一個(gè)月大的女兒。我?guī)退チ酸t(yī)院，在那里她在接下來(lái)的兩個(gè)月里接受了住院治療，嘗試了所有可用的治療方法來(lái)恢復(fù)健康，”現(xiàn)任美國(guó)國(guó)家心理健康研究所 (NIMH) 主任的戈登博士說(shuō)。

不幸的是，這種經(jīng)歷在婦女和其他產(chǎn)后人群中并不罕見(jiàn)，她們?cè)诜置浜罂赡軙?huì)感到強(qiáng)烈的悲傷、焦慮和興趣喪失。這些癥狀可能是產(chǎn)后抑郁癥 (PPD)的臨床癥狀。與許多新媽媽在產(chǎn)后幾天經(jīng)歷的“產(chǎn)后憂(yōu)郁癥”或悲傷情緒不同，PPD更為強(qiáng)烈和持久，對(duì)健康和幸福產(chǎn)生破壞性影響。

不僅僅是憂(yōu)郁：產(chǎn)后抑郁癥對(duì)女性心理健康的影響

抑郁癥是一種常見(jiàn)但嚴(yán)重的情緒障礙。根據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心 (CDC) 的數(shù)據(jù)，產(chǎn)后女性的抑郁癥發(fā)病率很高，而且呈上升趨勢(shì)。使用2018年妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)CDC發(fā)現(xiàn)，大約八分之一的產(chǎn)后婦女有抑郁癥狀，而CDC的另一項(xiàng)研究研究表明，2015年P(guān)PD發(fā)病率是2000年的七倍。

任何人都可能患上抑郁癥，對(duì)于新媽媽來(lái)說(shuō)尤其如此，她們要面對(duì)分娩帶來(lái)的身體挑戰(zhàn)和照顧幼兒的壓力。當(dāng)女性患上產(chǎn)后抑郁癥時(shí)，她們通常會(huì)感到強(qiáng)烈的悲傷、焦慮、無(wú)助和內(nèi)疚。她們的睡眠、飲食、思想和行為都會(huì)發(fā)生明顯變化。這些情緒和行為變化可能非常令人痛苦，甚至危及生命，使女性難以做日常事情并照顧自己或孩子。在極端情況下，患有產(chǎn)后抑郁癥的女性可能會(huì)傷害自己或孩子，或試圖自殺。

快速有效的產(chǎn)后抑郁癥治療可以改變生活，甚至可能挽救生命。然而，長(zhǎng)期以來(lái)，這種治療很難獲得，導(dǎo)致許多女性在人生的關(guān)鍵時(shí)刻與抑郁癥作斗爭(zhēng)。盡管有些相似，但產(chǎn)后抑郁癥與生活中其他時(shí)期的重度抑郁癥并不相同。正因?yàn)槿绱耍Ｒ?guī)的抑郁癥治療在控制產(chǎn)后抑郁癥癥狀方面效果要差得多。

“產(chǎn)后抑郁癥非常難以治療，”NIMH 轉(zhuǎn)化研究部副主任、醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士 Mi Hillefors 說(shuō)道。“通常使用最初批準(zhǔn)用于治療重度抑郁癥的藥物進(jìn)行治療，盡管有有限的證據(jù)表明這些藥物對(duì)治療產(chǎn)后抑郁癥有效。標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥治療，包括抗抑郁藥、心理治療、干細(xì)胞療法和腦刺激療法，也可能需要數(shù)周或更長(zhǎng)時(shí)間才能見(jiàn)效。”

PPD的獨(dú)特風(fēng)險(xiǎn)因素反映了懷孕和產(chǎn)后時(shí)期的身體變化，包括多種激素和其他分子水平的急劇變化。

這些生理變化長(zhǎng)期以來(lái)一直被視為產(chǎn)后情緒障礙（如抑郁癥）的可能根源。但它們是否也能成為解決方案呢？

通過(guò)基礎(chǔ)研究釋放孕烯醇酮的功效

一些精神科藥物的發(fā)現(xiàn)是偶然的。但 Brexanolone 卻并非如此，它是有史以來(lái)第一種專(zhuān)門(mén)治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物。Brexanolone是一系列長(zhǎng)期研究的成果，其中大部分由 NIMH 資助，作為其了解和支持女性心理健康的承諾的一部分。

得益于 NIMH 支持的基礎(chǔ)研究，brexanolone 得以設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)——該設(shè)計(jì)以一種名為allopregnanolone 的分子為中心。

孕烯醇酮是一種在大腦中自然產(chǎn)生的類(lèi)固醇，在大腦中發(fā)揮重要作用，例如調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)活性和保護(hù)神經(jīng)元免受損傷。它的影響延伸到心理健康，水平越高，情緒越好，焦慮越少，抑郁越少 。

孕烯醇酮對(duì)懷孕也很重要 ，在此期間其水平極高。這是因?yàn)橐环N名為孕酮的激素的產(chǎn)生增加，這種激素可以幫助身體做好懷孕和分娩的準(zhǔn)備。

在懷孕的最后幾個(gè)月，卵巢和胎盤(pán)會(huì)產(chǎn)生更多的孕酮，導(dǎo)致孕酮水平大幅上升。而孕酮水平在分娩后迅速下降。由于孕酮在情緒中起著至關(guān)重要的作用，孕酮的波動(dòng)會(huì)影響女性在懷孕期間和懷孕后的心理健康。

早在20世紀(jì)40年代，研究人員就已經(jīng)知道了腦源性類(lèi)固醇，如孕烯醇酮。但新型PPD治療的探索始于NIMH 的內(nèi)部研究項(xiàng)目 (IRP)。當(dāng)時(shí)，NIMH的科學(xué)主任Steven Paul醫(yī)學(xué)博士負(fù)責(zé)該項(xiàng)目，他與 NIMH 臨床神經(jīng)科學(xué)分部和其他 NIH 研究所（包括美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所 (NINDS)）的研究人員合作。研究人員試圖了解類(lèi)固醇如何發(fā)揮作用、如何隨時(shí)間變化、如何應(yīng)對(duì)壓力，以及最終如何與健康和疾病相關(guān)。

早期的發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在20世紀(jì)80年代。Paul 與 Maria Majewska 博士、Jacqueline Crawley 博士、A. Leslie Morrow博士和其他研究人員合作，發(fā)現(xiàn)黃體酮等激素及其衍生分子具有鎮(zhèn)靜和減輕焦慮的作用 保羅實(shí)驗(yàn)室的大量研究表明，這些抗焦慮作用來(lái)自于增強(qiáng)GABA的活性 通過(guò)結(jié)合受體上的特定位點(diǎn)來(lái)抑制神經(jīng)元。作為主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（化學(xué)信使），GABA 會(huì)降低神經(jīng)元的活動(dòng)，使它們不太可能激發(fā)。當(dāng)分子與其受體結(jié)合時(shí)，GABA會(huì)更有效地抑制電活動(dòng) 在大腦中，對(duì)行為有鎮(zhèn)靜作用。

Paul 和 IRP 同事 Robert Purdy 博士使用了“神經(jīng)活性類(lèi)固醇 ”一詞”或神經(jīng)類(lèi)固醇，用來(lái)描述這些能夠與大腦中的受體結(jié)合以快速改變神經(jīng)元興奮性的分子。他們?cè)趧?dòng)物身上的研究證實(shí)，孕烯醇酮是在大腦中合成的 。他們還展示了孕烯醇酮對(duì)人類(lèi) GABA 受體的影響。此外，他們發(fā)現(xiàn)孕烯醇酮會(huì)影響對(duì)壓力的反應(yīng) ，急性應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)類(lèi)固醇水平升高，從而改變 GABA 活性。這些發(fā)現(xiàn)表明，神經(jīng)類(lèi)固醇在幫助動(dòng)物“重置”和適應(yīng)性應(yīng)對(duì)壓力性生活事件方面發(fā)揮著重要作用。

總之，這項(xiàng)由 IRP 開(kāi)展的研究通過(guò)神經(jīng)類(lèi)固醇在大腦中的存在、降低神經(jīng)元活動(dòng)的能力以及在壓力下釋放的能力，確立了神經(jīng)類(lèi)固醇的重要性。盡管這項(xiàng)研究大部分是在動(dòng)物身上進(jìn)行的，但它將神經(jīng)類(lèi)固醇（尤其是孕烯醇酮）作為治療精神障礙的有希望的目標(biāo)，最終為其在人類(lèi)身上的治療應(yīng)用打開(kāi)了大門(mén)。

彌合差距，促進(jìn)臨床干預(yù)

在 NIMH 內(nèi)部研究人員取得顯著進(jìn)展的同時(shí)，其他機(jī)構(gòu)的研究人員也在 NIMH 的資助下開(kāi)展研究。其中包括芝加哥伊利諾伊大學(xué)的 Alessandro Guidotti 博士、加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的 Istvan Mody 博士和圣路易斯華盛頓大學(xué)的 Charles Zorumski 博士。他們受 NIMH 資助的研究推動(dòng)了人們對(duì)抑制性神經(jīng)類(lèi)固醇及其在減輕壓力負(fù)面影響方面的重要性的理解。這項(xiàng)工作將成為將異孕烯醇酮作為產(chǎn)后抑郁癥治療方法的推動(dòng)力。

Guidotti 及其同事進(jìn)行了多項(xiàng)由NIMH資助的研究。他們對(duì)嚙齒動(dòng)物的研究證實(shí)，孕烯醇酮是在大腦中產(chǎn)生的 并有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性通過(guò)作用于GABA受體。他們還基于神經(jīng)類(lèi)固醇受壓力影響的知識(shí)。然而，與急性壓力不同，持續(xù)數(shù)周的壓力源會(huì)導(dǎo)致孕烯醇酮減少 涉及焦慮和抑郁樣行為的大腦區(qū)域。

重要的是，他們?cè)诿绹?guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助的這項(xiàng)研究提供了一些最早的證據(jù)，證明孕烯醇酮在體內(nèi)的含量明顯低于孕 烯醇酮，從而導(dǎo)致抑郁癥。與沒(méi)有抑郁癥的人相比，抑郁癥患者在接受抗抑郁藥物治療后 ，其神經(jīng)類(lèi)固醇水平有所升高（但其他神經(jīng)類(lèi)固醇水平?jīng)]有升高）以及水平升高與抑郁癥狀減輕之間的聯(lián)系。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院行為內(nèi)分泌科主任、醫(yī)學(xué)博士Peter Schmidt表示：“這些研究積累的證據(jù)為研究孕激素對(duì)產(chǎn)后抑郁癥女性的潛在治療作用奠定了基礎(chǔ)。”

到2010年代，研究人員對(duì)孕酮與PPD的關(guān)系有了更深入的了解。研究表明，孕婦孕酮水平降低以及產(chǎn)后有抑郁癥狀且孕酮水平較高的女性患產(chǎn)后抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。PPD可能是由于產(chǎn)后GABA受體因孕激素水平低而下調(diào)所致，這一可能性激發(fā)了研究人員在人類(lèi)參與者的臨床研究中檢驗(yàn)該理論。

將孕烯醇酮從實(shí)驗(yàn)室?guī)У脚R床

在NIMH和其他NIH研究所的支持下，大量研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)類(lèi)固醇在人們應(yīng)對(duì)壓力方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它們還會(huì)導(dǎo)致焦慮和抑郁等情緒障礙的形成。對(duì)于孕烯醇酮，有證據(jù)表明它在懷孕后急劇下降并調(diào)節(jié)GABA 活性，這引發(fā)了它會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)后抑郁癥的觀(guān)點(diǎn)，并激發(fā)了人們希望它可以用來(lái)治療這種疾病。

生物制藥公司 Sage Therapeutics 利用這項(xiàng)基礎(chǔ)研究開(kāi)發(fā)了brexanolone。brexanolone 由醫(yī)護(hù)人員在醫(yī)生辦公室或診所靜脈注射，可模仿孕烯醇酮的效果，增強(qiáng)GABA受體的抑制作用。

Sage Therapeutics 的醫(yī)學(xué)博士 Stephen Kanes 和北卡羅來(lái)納大學(xué)的醫(yī)學(xué)博士、公共衛(wèi)生碩士 Samantha Meltzer-Brody 領(lǐng)導(dǎo)了多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，以測(cè)量該藥物治療產(chǎn)后抑郁癥的有效性并評(píng)估其安全性和耐受性。這些研究招募了來(lái)自美國(guó)各地醫(yī)院、研究中心和精神病診所的成年產(chǎn)后抑郁癥女性，并在 4 周內(nèi)測(cè)量了 brexanolone 與安慰劑相比的效果。

試驗(yàn)取得了成功。Brexanolone顯著且有意義地減輕了PPD癥狀 ，副作用很小。與常規(guī)抑郁癥治療相比，brexanolone反應(yīng)更快，改善效果更顯著 . 大多數(shù)抗抑郁藥需要數(shù)周才能起效，而brexanolone可在幾小時(shí)至幾天內(nèi)改善患有PPD的女性的癥狀和功能。治療結(jié)束后，其效果可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月。brexanolone不僅更有效，而且起效速度也比其他抗抑郁藥物更快。

Gordon 博士表示：“基礎(chǔ)研究對(duì)現(xiàn)實(shí)世界健康結(jié)果的巨大影響令人鼓舞。NIMH 支持的研究在幾十年內(nèi)就為藥物開(kāi)發(fā)的成功做出了貢獻(xiàn)，這是一個(gè)了不起的成就，也有力地證明了這項(xiàng)基礎(chǔ)研究的潛力。”

基于這一有希望的證據(jù)，美國(guó)食品藥品管理局 (FDA) 于2016年9月對(duì)brexanolone進(jìn)行了優(yōu)先審查，并授予其突破性療法認(rèn)定。隨后，在2019年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了brexanolone ，成為首個(gè)治療PPD的藥物。

為患有產(chǎn)后抑郁癥的女性帶來(lái)光明的未來(lái)

對(duì)于患有產(chǎn)后抑郁癥的女性來(lái)說(shuō)，brexanolone 是一個(gè)期待已久的值得慶祝的理由。對(duì)于 NIMH 來(lái)說(shuō)，這是它所支持的數(shù)十年研究成果的證明。盡管治療方面仍然存在一些障礙，但女性現(xiàn)在對(duì)治療產(chǎn)后抑郁癥狀有了更大的希望。

“brexanolone獲批是一個(gè)重要的里程碑。終于有了一種專(zhuān)門(mén)治療產(chǎn)后抑郁癥的有效、快速藥物，”Hillefors 博士說(shuō)。“這也是精神神經(jīng)科學(xué)的一次勝利，因?yàn)榛A(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究——有計(jì)劃的，而非偶然的——帶來(lái)了一種真正新穎、有效的精神疾病治療方法。”

如果沒(méi)有 NIMH 支持的研究提供神經(jīng)類(lèi)固醇的基礎(chǔ)知識(shí)，研究人員可能永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)現(xiàn)孕烯醇酮與治療產(chǎn)后抑郁癥之間的聯(lián)系。“這就是為什么孕烯醇酮獲批對(duì)心理健康研究來(lái)說(shuō)是一件值得慶賀的事：它代表了從實(shí)驗(yàn)室到臨床的真正成功，”戈登博士說(shuō)。

Brexanolone 的成功繼續(xù)為精神衛(wèi)生保健領(lǐng)域帶來(lái)令人興奮的進(jìn)步。例如，研究人員和臨床醫(yī)生正在研究如何讓 Brexanolone 對(duì)所有產(chǎn)后患者發(fā)揮更好的作用。研究人員還在測(cè)試如何使用神經(jīng)類(lèi)固醇來(lái)治療其他形式的抑郁癥和其他精神健康狀況。

PPD治療進(jìn)展剛剛開(kāi)始

Brexanolone只是PPD治療新未來(lái)的開(kāi)始。2023年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了zuranolone作為首個(gè)治療產(chǎn)后抑郁癥的口服藥物。Zuranolone 的作用機(jī)制與 brexanolone 類(lèi)似。該藥物的獲批標(biāo)志著 NIMH 支持的基礎(chǔ)研究正在向臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化，并帶來(lái)實(shí)際效益。

兩項(xiàng)隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)證明了這種以藥丸形式服用的藥物的成功。接受zuranolone治療的患有嚴(yán)重產(chǎn)后抑郁癥的女性與接受安慰劑治療的女性相比，抑郁癥狀有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。這些效果迅速、持續(xù)45天，并且通過(guò)一系列臨床指標(biāo)可見(jiàn)。這些益處反映在患者對(duì)抑郁癥狀的自我評(píng)估中。

Schmidt博士表示：“zuranolone獲批用于治療產(chǎn)后抑郁癥，為女性提供了一種快速有效的治療方法，避免了原有靜脈注射藥物的一些局限性。”

而旅程還遠(yuǎn)未結(jié)束。研究人員、臨床醫(yī)生和行業(yè)正在繼續(xù)創(chuàng)新PPD的新治療方法，以增加可及性和可用性，確保所有人都能得到產(chǎn)后癥狀的幫助。

戈登博士總結(jié)道：“雖然我永遠(yuǎn)不會(huì)忘記病人打來(lái)的那個(gè)電話(huà)，但這些有效藥物的開(kāi)發(fā)給我們帶來(lái)了幫助產(chǎn)后抑郁癥患者的希望，也讓我們看到了基礎(chǔ)研究的整體影響能夠真正改變?nèi)藗兊纳睢！?/p>

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