概述：我們對(duì)文獻(xiàn)中的三名接受大劑量化療和造血干細(xì)胞移植治療的惡性腫瘤患者進(jìn)行了分析。很明顯，精神分裂癥可以在精神分裂癥供體的細(xì)胞移植過(guò)程中轉(zhuǎn)移，通過(guò)健康供體的移植物治愈，或者通過(guò)高劑量治療和自體移植物治愈。我們建議，在精神分裂癥患者中使用來(lái)自健康供體的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞（包括間充質(zhì)干細(xì)胞可溶性和不溶性旁分泌因子）可能是一個(gè)令人興奮的進(jìn)一步探索的治療選擇。

介紹

精神分裂癥一詞描述了一大類內(nèi)源性精神病。我們的目的不是詳細(xì)描述讀者在精神病學(xué)教科書中可以找到的對(duì)該疾病的最佳特征。

簡(jiǎn)而言之，精神分裂癥作為一種內(nèi)源性精神病，具有陰性和陽(yáng)性癥狀的特征。負(fù)面癥狀包括情感平淡、快樂(lè)感、意志力或動(dòng)力的喪失，以及社交退縮。陽(yáng)性癥狀包括與患者交談或談?wù)摶颊叩穆曇簟⒒糜X(jué)以及經(jīng)常出現(xiàn)的偏執(zhí)妄想[1,2]。

精神分裂癥目前是第三大致殘疾病，全世界有超過(guò)2000萬(wàn)人受到影響[3]。

精神分裂癥的細(xì)胞療法：間充質(zhì)干細(xì)胞能滿足需要嗎？

精神分裂癥發(fā)展中的產(chǎn)前和兒童感染和炎癥

有大量文獻(xiàn)描述了感染（和炎癥）在產(chǎn)前和兒童期精神分裂癥發(fā)展中的作用。對(duì)于感興趣的讀者，我們強(qiáng)烈推薦《免疫精神病學(xué)教科書》進(jìn)行進(jìn)一步研究[4]。

抗炎和免疫抑制治療在精神分裂癥中的作用

我們建議讀者閱讀Rachel Upthegrove和Bill Deakin撰寫的《免疫精神病學(xué)教科書》第6章“精神病免疫療法的有效性”以獲取更多信息[4]。

細(xì)胞治療精神分裂癥的臨床報(bào)告分析

在致編輯的信中，Sommer及其同事[5]分析了一名68歲男性的數(shù)據(jù)，該男性因慢性淋巴細(xì)胞白血病/再生障礙性貧血而接受了其兄弟的同種異體外周血干細(xì)胞移植 (SCT) [5]。患者接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案（氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺），然后輸注5.0×10⁶個(gè)CD34+細(xì)胞/公斤體重。SCT后4周，患者達(dá)到完全血液學(xué)恢復(fù)和完全造血嵌合狀態(tài)。移植后大約四個(gè)月，患者（惡性腫瘤完全緩解）出現(xiàn)急性精神病綜合征，最終被診斷為精神分裂癥。值得一提的是，該患者沒(méi)有任何精神病史。然而，他的捐獻(xiàn)者兄弟從成年早期就患有精神分裂癥。該患者使用多種抗精神病藥物（包括利培酮、西酞普蘭和氟哌啶醇）治療均未成功。兩年后他因不明原因去世。

在隨后的一項(xiàng)研究中，Miyaoka及其同事[6]介紹了一名24歲男性的病例，該男性接受喹硫平、利培酮和奧氮平治療耐藥性精神分裂癥[6]。患者23歲時(shí)突發(fā)精神分裂癥。24歲時(shí)，被診斷出患有急性粒細(xì)胞白血病。該患者接受了同種異體骨髓移植（BMT）。作者沒(méi)有具體說(shuō)明預(yù)處理方案和CD34+細(xì)胞/公斤體重計(jì)數(shù)。 BMT4周后，該患者的精神病癥狀幾乎完全消失（通過(guò)陽(yáng)性和陰性精神病量表評(píng)估）。八年后，患者的情況非常好，沒(méi)有任何精神分裂癥的殘留癥狀。

在González-Llano及其同事最近發(fā)表的一篇文章中[7]，作者介紹了一名21歲男性精神分裂癥患者的病例，該患者在15歲時(shí)被診斷出患有精神分裂癥[7]。

該患者有較長(zhǎng)的治療史，對(duì)奧氮平和利培酮反應(yīng)不佳。病人提到了關(guān)于他自己的幻聽(tīng)。他有點(diǎn)多疑，性格孤僻。

最后，他從高中退學(xué)，無(wú)法離開(kāi)家。他被診斷出患有霍奇金淋巴瘤。經(jīng)過(guò)一年不同化療方案的標(biāo)準(zhǔn)化療后，他接受了三次骨髓移植（BMT）。前兩個(gè)BMT使用自體細(xì)胞，而第三個(gè)BMT使用同種異體細(xì)胞。在第二次（自體）和第三次（同種異體）BMT（2014年1月至2014年7月）之間，患者接受了喹硫平治療。八個(gè)月后，第二次（自體）BMT后，患者的PANSS下降了60分，幻覺(jué)明顯減少（高達(dá)90%）。他的負(fù)面認(rèn)知和社交癥狀得到改善，這使他能夠?qū)⑺鼈內(nèi)谌氲揭郧暗膶W(xué)術(shù)和社交生活中。

在病例報(bào)告 (iii) 中，第二次自體BMT后開(kāi)始出現(xiàn)改善。第三次同種異體BMT僅“封印”第二次自體BMT后所達(dá)到的效果。

討論

我們從文獻(xiàn)中介紹了三個(gè)案例，說(shuō)明基于干細(xì)胞治療精神分裂癥的潛力，以及疾病從患者水平轉(zhuǎn)移到正常人的可能性。顯然，精神分裂癥是一系列具有共同癥狀的疾病。盡管如此，詳細(xì)的分析還是令人震驚的。在第一個(gè)病例中[5]，疾病可能是通過(guò)他的捐贈(zèng)者兄弟的移植物（外周血干細(xì)胞）轉(zhuǎn)移的。作者排除了供體的幾種疾病（主要是傳染性）作為受體精神分裂癥的可能根本原因。干細(xì)胞采集前進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)傳染病篩查結(jié)果為陰性。

然而，該患者在遺傳上有患精神分裂癥的傾向（捐贈(zèng)者的兄弟患有這種疾病）。據(jù)專業(yè)精神科醫(yī)生作者稱，這種疾病在68歲時(shí)急性發(fā)作的情況很少見(jiàn)，尤其是在男性中。此外，受影響的兄弟姐妹之間的發(fā)病年齡密切相關(guān)，并且發(fā)病年齡差異超過(guò)十年的情況也非常罕見(jiàn)。老年人精神障礙（即精神分裂癥譜系）的病因和發(fā)病率與年輕人不同，老年人更多地涉及繼發(fā)性病因。

Tampi等人對(duì)這些因素進(jìn)行了評(píng)估。在他們最近發(fā)表的敘事評(píng)論中[8]。看來(lái)，本例中精神分裂癥的過(guò)繼轉(zhuǎn)移是最吸引人的病因。需要注意的是，同種異體造血干細(xì)胞移植的原理不僅是在清髓方案后替代和重建整個(gè)造血系統(tǒng)，而且是造血的基礎(chǔ)。這相當(dāng)于“免疫系統(tǒng)”從捐贈(zèng)者到接受者的幾乎完全轉(zhuǎn)移和替換。不用說(shuō)，在進(jìn)行清髓治療后，接受者的免疫系統(tǒng)會(huì)受到嚴(yán)重?fù)p害。

相反，在Miyaoka及其同事報(bào)告的第二個(gè)病例中 [6]，患者在進(jìn)入BMT病房一年前患有精神分裂癥[6]。由于急性髓系白血病 (AML)，他的治療基于清髓療法和同種異體骨髓來(lái)源的SCT（而不是外周血干細(xì)胞）。精神分裂癥的改善還是比較快的。BMT三十天后，他的精神病綜合癥幾乎完全消失。在36個(gè)月的隨訪期間，他的陽(yáng)性和陰性綜合征量表 (PANSS) 下降至30分，總體功能評(píng)估量表 (GAFS) 達(dá)到近100分。該患者難治性精神分裂癥的“治愈”是首例精神分裂癥轉(zhuǎn)移的“逆轉(zhuǎn)”。似乎用捐贈(zèng)者的“健康”細(xì)胞替代“患病”接受者的免疫系統(tǒng)消除了接受者的“自身免疫”T細(xì)胞。值得注意的是，一些報(bào)告支持免疫現(xiàn)象作為精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素的作用[9]。

上述第三個(gè)病例在某種程度上更為復(fù)雜，涉及一名22歲患者，他在15歲時(shí)被診斷出患有精神分裂癥，七年前因霍奇金病接受了兩次自體干細(xì)胞移植。在第二次清髓治療和第二次自體干細(xì)胞移植后，精神分裂癥開(kāi)始改善。這種新穎的觀察結(jié)果可以相對(duì)容易地解釋。干細(xì)胞移植是許多慢性自身免疫性疾病的替代療法[10]。原則上，清髓方案會(huì)破壞自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞，而自體移植物僅含有“痕跡”，因此自體干細(xì)胞移植后可以達(dá)到“正常”的免疫狀態(tài)。在本例中，第三次單倍體同種異體干細(xì)胞移植后，精神分裂癥完全緩解。

對(duì)三例精神分裂癥病例的觀察結(jié)果可總結(jié)如下。

在第一個(gè)案例中，精神分裂癥是通過(guò)供體同種異體干細(xì)胞移植物轉(zhuǎn)移給受體的。應(yīng)當(dāng)指出的是，細(xì)胞移植物僅含有0.1-1%的造血（CD34+或CD133+）干細(xì)胞，而其余移植物成分包括血小板、紅細(xì)胞和白細(xì)胞，即粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。粒細(xì)胞（如果它們?cè)诶鋬龊徒鈨龊笕阅艽婊睿┑陌胨テ诩s為6小時(shí)。因此，導(dǎo)致精神分裂癥“轉(zhuǎn)移”的可能候選細(xì)胞只是來(lái)自供體細(xì)胞的B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞后來(lái)從供體移植物中發(fā)展成為受體的新免疫系統(tǒng)。

在第二個(gè)案例中，精神分裂癥被供體同種異體干細(xì)胞移植物治愈。這似乎有些合理，因?yàn)榻邮苷叩墓撬柙谇逅柽^(guò)程中被破壞。同種異體細(xì)胞移植物建立了新造血作用并重建了受體的免疫系統(tǒng)。換句話說(shuō)，受體的自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞被來(lái)自健康供體細(xì)胞移植物的免疫細(xì)胞所取代，而沒(méi)有精神分裂癥。

最后一種情況是一種罕見(jiàn)的情況——患者患有霍奇金淋巴瘤和精神分裂癥，被認(rèn)為是一種自身免疫性疾病 [11] 或炎癥性疾病[12]。每次清髓術(shù)后，患者接受兩次自體SCT。在第二次自體干細(xì)胞移植后，他的精神分裂癥譜系開(kāi)始改善。這與SCT作為許多慢性自身免疫性疾病替代療法的概念是一致的 [10]。如上所述，第三次同種異體BMT（來(lái)自健康捐贈(zèng)者）僅在第二次自體BMT后“封印”。

結(jié)論

干細(xì)胞治療精神分裂癥的概念并不新鮮[13-15]。然而，我們的目標(biāo)既不是用重編程的人類成體細(xì)胞（人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞；hiPSC）治療精神分裂癥，也不是將嚙齒動(dòng)物模型的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為患者[16,17]。

由休斯頓德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心Jair Soars教授領(lǐng)導(dǎo)的同種異體MSC的使用已進(jìn)入I期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)對(duì)象為30名接受治療的患者（18-65歲）抵抗性雙相抑郁癥（ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符：NCT03522545）。一項(xiàng)類似的研究旨在使用同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性抑郁癥患者，但不幸的是由于缺乏資金而被放棄（ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符：NCT02675556）。以這些研究為倡議，我們提出了這種治療精神分裂癥的新方法。

從上述三篇報(bào)道可以明顯看出，精神分裂癥可以在精神分裂癥供體的細(xì)胞移植過(guò)程中轉(zhuǎn)移，通過(guò)健康供體的細(xì)胞移植治愈，或者通過(guò)高劑量治療和自體細(xì)胞移植的組合方法治愈。觀察到的病例支持精神分裂癥（至少在一部分患者中）作為一種由免疫系統(tǒng)功能失調(diào)引起的自身免疫性疾病的觀點(diǎn)[11]。精神分裂癥患者同時(shí)存在自身免疫性疾病，表明除了遺傳傾向之外，該譜系還存在自身免疫性疾病[18,19]。

鑒于間充質(zhì)干細(xì)胞具有公認(rèn)的有效抗炎和免疫抑制特性，利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療精神分裂癥是很有吸引力的[20-22]。鑒于良好生物學(xué)實(shí)踐（GBP），在精神分裂癥患者中使用來(lái)自健康供體的新鮮制備的同種異體MSC可能是一種令人興奮的治療選擇。建議的劑量應(yīng)相對(duì)較高，范圍為0.5-1.0×10⁶/kg體重，并且細(xì)胞應(yīng)在3個(gè)月內(nèi)靜脈注射兩次。隨著使用可溶性和不溶性旁分泌因子的無(wú)細(xì)胞療法的出現(xiàn)，可以評(píng)估它們的治療用途以治療精神分裂癥[23]。

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