導讀：近年來干細胞治療為帕金森病患者帶來了革命性的治療前景。通過精準輸注多巴胺能神經(jīng)前體細胞，干細胞療法旨在補充患者大腦中缺失的多巴胺，從而減輕震顫、僵直等癥狀。并且干細胞的自我復制與定向分化特性，使其成為替代受損神經(jīng)元的理想來源，開啟帕金森病治療新篇章。

帕金森病是一種漸進性疾病，當產(chǎn)生多巴胺（一種與運動有關的化學物質(zhì)）的腦細胞停止工作或死亡時，就會發(fā)生這種疾病。當這種情況發(fā)生時，可能會出現(xiàn)動作遲緩、肌肉僵硬、震顫和平衡問題等癥狀。

帕金森病的治療方法

作為一種慢性病，帕金森病多數(shù)患者的病程都在十年以上，需要終身治療。

目前對于帕金森的治療手段主要集中在藥物和手術兩種。早期多巴胺能藥物能夠很好地控制帕金森癥狀，這也是我們常說的帕金森治療“蜜月期”。但到了晚期，由于非生理性DA濃度的波動以及多巴胺能藥物出現(xiàn)的脫靶效應，使得此類藥物逐漸失去療效，常會引起異動癥、關節(jié)僵硬等副作用，同時具有成癮性，大多數(shù)患者必須終生服用。

當藥物也無法控制癥狀時，則需要考慮使用腦深層刺激手術(DBS)。然而DBS手術較局限：

• 手術治療費用較高；
• 適用范圍有限，較適用于PD晚期且無癡呆癥的患者；
• 手術副作用較大，或導致永久性認知障礙。

但很遺憾，這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是，傳統(tǒng)的治療手段均無法逆轉神經(jīng)變性，無法增加多巴胺能神經(jīng)細胞的數(shù)目。只能緩解癥狀，不能根治疾病。

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療帕金森作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和能夠分化成健康的多巴胺能神經(jīng)元，替代那些已經(jīng)死亡或功能喪失的神經(jīng)元，從而恢復大腦的多巴胺分泌，改善運動功能的潛能，為帕金森患者提供新的修復策略。

治療帕金森病的未來已來，5個案例證明干細胞治療帕金森的安全性和有效性

本文通過分析總結5項干細胞治療帕金森病的臨床試驗結果，從而評估干細胞移植作為帕金森病的潛在治療方法的安全性和有效性。

①臨床試驗一：神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的有效性與安全性

2013年7月2日，四平市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科發(fā)表了一篇關于《神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的有效性與安全性》的研究成果。^【1】

 

入選原發(fā)性帕金森病患者30例，男14例，女16例，年齡44-83歲，平均(65.47±10.47)歲；病程8-216個月。

有效性評估

• 研究發(fā)現(xiàn)12周齡胚胎培養(yǎng)的神經(jīng)干細胞可在體外穩(wěn)定擴增，并且具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少
  突膠質(zhì)細胞的能力。
• 通過隨訪發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細胞移植能有效控制帕金森病病理進程、恢復受損腦功能，改善患者的神經(jīng)功能。

安全性評估：30例帕金森病患者中，9例患者出現(xiàn)發(fā)熱，2例頭痛，1例周身不適，對癥處置一兩天恢復正常。無一例發(fā)生嚴重不良反應，隨訪2年，無任何不適和后遺癥。

綜上所述，12周齡胚胎培養(yǎng)的神經(jīng)干細胞可在體外穩(wěn)定擴增，并且具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的能力。通過隨訪發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細胞移植能有效控制帕金森病病理進程、恢復受損腦功能,改善患者的神經(jīng)功能,無明顯并發(fā)癥。可見應用體外長期擴增的人類神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病是可行和有效的。

②臨床試驗二：神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的效果觀察

2018年6月21日，駐馬店市中心醫(yī)院在《中國實用神經(jīng)疾病雜志》上發(fā)表了一篇關于《神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的效果觀察》的研究成果。^【2】

選擇2014-05—2015-05駐馬店市中心醫(yī)院收治的帕金森病患者27例,均采用神經(jīng)干細胞移植手術治療。

有效性評估

• 治療后12個月,患者UPDRS量表中的行為和心理評分、日常生活質(zhì)量評分、運動功能評分、并發(fā)癥評分均明顯低于治療前(P<0.05)，且治療后12個月UPDRS量表總評分也低于治療前(P<0.05)。
• 27例患者平均隨訪12個月,治療總有效率為81.48%。

安全性評估：未觀察到嚴重不良事件 (SAE)。特別是，對治療后24小時內(nèi)發(fā)生的病例進行了密切隨訪，以確定移植排斥反應。

綜上所述，治療后12個月，患者UPDRS量表中的行為和心理評分、日常生活質(zhì)量評分、運動功能評分、并發(fā)癥評分均明顯低于治療前(P<0.05)，且治療后12個月UPDRS量表總評分也低于治療前(P<0.05)。27例患者平均隨訪12個月，治療總有效率為81.48%。神經(jīng)干細胞移植手術治療帕金森病療效確切，可明顯改善患者UPDRS評分，提升生活質(zhì)量，值得推廣。

③臨床試驗三：骨髓間充質(zhì)干細胞在特發(fā)性帕金森病中的安全性

2021年3月27日，得克薩斯大學健康科學中心的研究團隊在行業(yè)期刊《Movement Disorders》發(fā)表了一篇關于《同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞在特發(fā)性帕金森病中的安全性》的研究成果。^【3】

這是一項為期12個月的單中心開放標簽劑量遞增1期研究，研究對象為20名輕度/中度帕金森病患者，接受單次靜脈輸注，劑量為4種劑量中的1種：1、3、6或10×10⁶同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞/kg，輸注后3、12、24和52周進行評估。

有效性評估

• 所有患者在OFF狀態(tài)下進行測試時，運動功能均得到持續(xù)改善。
• 最高劑量 (10×10⁶異基因 hMSCs/kg，組D) 對降低UPDRS總分、UPDRS運動分數(shù)和H&Y分數(shù)的影響最為顯著。
• 在52周時，組D的UPDRS運動分數(shù)平均±SD下降14.4±8.6(P<0.01)、UPDRS總分下降20.8±12.4(P<0.05)，H&Y分數(shù)下降0.5±0.3(P<0.05)。
• 在最高劑量下，52周時外周炎癥標志物似乎降低，包括腫瘤壞死因子-α（P<0.05）、趨化因子（CC基序）配體22（P<0.05），而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（P<0.05）增加。
• 單次靜脈輸注同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞，劑量為1、3、6或10 × 10⁶同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞/kg，對輕度/中度帕金森患者安全、耐受性良好且無免疫原性。

安全性評估：所有20名受試者均接受了單次靜脈輸液，并在輸液后接受24小時監(jiān)測。三名患者報告了TEAE、1例靜脈炎、1例肘前窩血腫和1例頭痛。所有患者離開UTHealth研究部門時癥狀均完全消失。

綜上所述，單次靜脈輸注同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞，劑量為1、3、6或10×10⁶同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞/kg，對輕度/中度PD患者安全、耐受性良好且無免疫原性反應并且降低了OFF狀態(tài)UPDRS運動評分 -14.4（P<0.01）和總評分-20.8（P<0.05）。

④臨床試驗四：利用胎兒中腦前體細胞治療帕金森病的首份臨床報告

2023年1月24日，韓國的科研團隊在行業(yè)期刊《Movement Disorders》上發(fā)表了一篇關于《利用胎兒中腦前體細胞治療帕金森病的首份臨床報告》的研究成果。^【4】

該項前瞻性、I/IIa期、劑量遞增、開放標記的研究（NCT01860794）對15名70歲以下的帕金森病患者進行了分組實驗，并進行了長達10年的長期隨訪。

有效性評估

• 根據(jù)統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS）的數(shù)據(jù)，三個組別中的旋前-旋后以及手/臂的動作表現(xiàn)都有了明顯的提升（P<0.05）。
• 在12個月的時間里，低劑量組的運動恢復效果達到了11.6%，中劑量組為26%，而高劑量組為40%。
• 除此之外，它沒有任何不良反應，例如出血、免疫系統(tǒng)的排斥、炎癥反應和腫瘤的生成。

特別值得一提的是，一位65歲的中期帕金森病患者在2013年接受了當時全球首次的胎兒干細胞移植治療。如今，她已經(jīng)能夠正常地進行日常活動和整體運動功能的提升，例如正常地使用公共交通工具等。

安全性評估：在為期10年的長期隨訪，結果顯示出了良好的療效，并沒有副作用、免疫排斥、炎癥和腫瘤形成。

綜上所述，三組患者的旋前-旋后運動和手/臂運動能力均顯著增強（所有P<0.05）。中劑量和高劑量治療組在移植后12個月的統(tǒng)一帕金森病評定量表第三部分中分別有26.16%和40%的顯著改善，且所有患者均未出現(xiàn)任何嚴重的臨床并發(fā)癥或移植物引起的運動障礙。

⑤臨床試驗五：神經(jīng)干細胞鼻腔內(nèi)移植治療帕金森病的安全性及療效

2024年5月10日，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內(nèi)科萬新華教授團隊從5年前啟動了一項《人類神經(jīng)干細胞鼻腔內(nèi)移植治療帕金森病的安全性及初步療效的1期研究（ANGE-S003）》的研究成果在國際期刊《Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry》上發(fā)表。^【5】

這也是迄今為止世界首項人源神經(jīng)干細胞經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的臨床研究。

該I期臨床研究起自2019年9月至2021年3月，共納入了18例50-75周歲、診斷符合MDS臨床確診、病程5年以上、Hoehn and Yahr分期為3期期末的帕金森病受試者。

有效性評估

• 在16名有12個月MDS-UPDRS數(shù)據(jù)的受試者中，所有時間點的MDS-UPDRS總分均有顯著改善（P<0.001），這種改善從第3個月開始，一直持續(xù)到第12個月。
• 其中治療結束后第6個月的改善幅度最大，平均減少了19.9分（95%置信區(qū)間，9.6至30.3；P<0.001）。臨床結果指標的改善和細胞劑量水平之間沒有聯(lián)系。

安全性評估：在治療結束后的12個月隨訪期間，7例受試者共發(fā)生了14起不良事件，未發(fā)生與ANGE-S003神經(jīng)干細胞相關的嚴重不良事件。安全性檢查未發(fā)現(xiàn)任何臨床有意義的安全問題。腦部磁共振成像未發(fā)現(xiàn)腫瘤形成或異常征象。

綜上所述，在16名擁有12個月運動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評定量表 (MDS-UPDRS) 數(shù)據(jù)的患者中，從第3個月開始一直持續(xù)到第12個月，在所有時間點均觀察到MDS-UPDRS總分顯著改善 (p<0.001)。最顯著的改善出現(xiàn)在第6個月，平均減少了19.9分 (95%CI，9.6至30.3；p<0.001)。并且未發(fā)生任何于神經(jīng)干細胞相關的嚴重不良反應。

干細胞治療帕金森病的臨床研究進展

截止2024年8月23日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關干細胞治療帕金森病臨床研究項目有37項，已完成的有5項。

國內(nèi)項目包括：

	研究標題	NCT 編號	地位	狀況	干預措施	贊助	學習類型
1	將人類羊膜上皮干細胞精確移植到帕金森病側腦室中	NCT05691114	招聘	特發(fā)性帕金森病	生物:人類胚胎干細胞	上海東方醫(yī)院	介入
2	利用hiPSCs多巴胺能神經(jīng)前體細胞治療帕金森病的臨床試驗	NCT06145711	尚未招募	帕金森病	其他: hiPSC-DAP	上海東方醫(yī)院	介入
3	為帕金森病患者移植間充質(zhì)干細胞	NCT01446614	未知狀態(tài)	帕金森病	生物：骨髓間充質(zhì)干細胞	廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院	介入
4	臍帶間充質(zhì)干細胞治療帕金森病	NCT03550183	未知狀態(tài)	帕金森病	生物：間充質(zhì)干細胞	河北新賽樂生物醫(yī)藥科技有限公司	介入
5	立體定向移植hAESCs治療帕金森病	NCT04414813	完全的	帕金森病	生物：人類羊膜上皮干細胞	上海東方醫(yī)院	介入
6	將hAESCs精確移植到腦室以治療帕金森病。	NCT05435755	尚未招募	帕金森病	生物: hAESCs 治療 生物：安慰劑（鹽水）	上海東方醫(yī)院	介入
7	自體iNSC-DAP治療帕金森病的安全性和有效性	NCT05901818	招聘	帕金森病	藥品：自體誘導神經(jīng)干細胞來源的DA前體細胞	北京宣武醫(yī)院	介入
8	人源干細胞神經(jīng)前體細胞治療帕金森病的安全性和有效性研究	NCT03119636	未知狀態(tài)	帕金森病	生物:鼻咽癌移植 藥品：左旋多巴	中國科學院	介入
9	評估人類神經(jīng)干細胞對帕金森病患者的安全性和有效性的研究	NCT03128450	未知狀態(tài)	帕金森病	生物：人類神經(jīng)干細胞	蘇州大學附屬第二醫(yī)院	介入
10	NouvNeu001治療帕金森病的安全性、耐受性和療效	NCT06167681	招聘	帕金森病	生物：人類多巴胺能祖細胞	瑞金生物醫(yī)藥技術有限公司	介入

結論

臨床研究結果顯示干細胞治療帕金森病患者是具有臨床價值的，能夠有效控制帕金森病病理進程、恢復受損腦功能，改善患者的神經(jīng)功能。

盡管干細胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風險，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應。因此，患者在接受干細胞治療前需要進行詳細的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導下進行治療。

隨著研究的深入和技術的成熟，我們期待干細胞治療能夠在帕金森病患者治療中發(fā)揮更大的作用。

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1.張小英. 神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的療效及安全性[J]. 中國組織工程研究雜志, doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.27.014 .

2.[1]康霞.神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的效果觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2018,21(11):1233-1237.

3.? 2021 The Authors. Movement Disorders published by Wiley Periodicals LLC on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society

4.Sarah Lemprière, Fetal neural precursor cell treatment for PD, Nature Reviews Neurology, 10.1038/s41582-023-00782-6, 19, 3, (129-129), (2023).

5.Jiang S, Wang H, Yang C, et alPhase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinsona€?s diseaseJournal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 09 May 2024. doi: 10.1136/jnnp-2023-332921

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