導(dǎo)語：運(yùn)動系統(tǒng)疾病它是一個或多個關(guān)節(jié)的炎癥。它通常突然出現(xiàn)，并以疼痛和僵硬為特征。由于肌肉組織收緊，從而形成防御位置以防止關(guān)節(jié)活動，因此會加劇僵硬。間充質(zhì)干細(xì)胞在運(yùn)動醫(yī)學(xué)方面具有潛力，有助于肌肉恢復(fù)、半月板撕裂以及肌腱和韌帶損傷。

什么是運(yùn)動系統(tǒng)疾病

運(yùn)動系統(tǒng)疾病是指影響人體運(yùn)動系統(tǒng)的各種疾病，這些疾病可以涉及骨骼、肌肉、關(guān)節(jié)、韌帶、肌腱、神經(jīng)和血管等多個組成部分。運(yùn)動系統(tǒng)疾病通常表現(xiàn)為疼痛、僵硬、活動受限等癥狀，并可能伴隨其他系統(tǒng)的功能障礙。常見的運(yùn)動系統(tǒng)疾病有：骨折愈合、肌肉損傷與修復(fù)、關(guān)節(jié)軟骨疾病和骨關(guān)節(jié)炎、半月板損傷等。

運(yùn)動系統(tǒng)疾病的治療方式多種多樣：涵蓋了從物理治療到藥物治療、康復(fù)訓(xùn)練以及干細(xì)胞療法。

其中藥物治療在運(yùn)動系統(tǒng)疾病中最常見，例如外用NSAIDs廣泛用于治療運(yùn)動系統(tǒng)損傷引起的輕、中度疼痛。這類藥物通過減輕炎癥和疼痛來緩解癥狀，適用于骨科、運(yùn)動醫(yī)學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。但許多的藥物在治療運(yùn)動系統(tǒng)疾病會出現(xiàn)很多副作用，長期使用某些藥物可能對身體造成永久性損害。

近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞在治療運(yùn)動系統(tǒng)疾病方面具有顯著的優(yōu)勢，包括促進(jìn)組織修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化特性、強(qiáng)大的再生能力以及良好的安全性和臨床應(yīng)用效果，這些特性使間充質(zhì)干細(xì)胞成為了治療運(yùn)動系統(tǒng)疾病的有效工具。

本文詳細(xì)介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞在以下運(yùn)動系統(tǒng)疾病中的作用：骨折愈合、肌肉損傷與修復(fù)、關(guān)節(jié)軟骨疾病和骨關(guān)節(jié)炎、半月板損傷、肌腱和韌帶損傷、椎間盤疾病治療。

運(yùn)動系統(tǒng)疾病如何治療？間充質(zhì)干細(xì)胞的治療案例有哪些？

2024年9月3日，邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院在國際期刊《Stem Cell Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《細(xì)胞療法在肌肉骨骼疾病治療中的應(yīng)用》的研究結(jié)果。

重要性聲明：本文回顧了支持間充質(zhì)干細(xì)胞在骨科中使用的臨床證據(jù)，概述了其在肌肉損傷和修復(fù)、肌腱損傷、韌帶撕裂以及減輕骨關(guān)節(jié)炎影響方面的潛力。干細(xì)胞的治療用途有可能徹底改變再生醫(yī)學(xué)。

1、間充質(zhì)干細(xì)胞療法在骨折愈合中的應(yīng)用

骨折愈合是一系列復(fù)雜事件的結(jié)果，通常會導(dǎo)致骨骼完全修復(fù)至受傷前的狀態(tài)。骨折愈合的一個關(guān)鍵特征是通過軟骨內(nèi)骨化和膜內(nèi)骨化相結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。

骨折后的這種血管生成過程受到血腫形成和隨后一系列細(xì)胞間連接以及生長因子、細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素的釋放的刺激，這些生長因子、細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素會導(dǎo)致向骨折部位趨化。血管生成對于間充質(zhì)干細(xì)胞從體循環(huán)以及先前描述的血管周圍骨祖細(xì)胞到骨折部位的運(yùn)輸至關(guān)重要。

臨床研究

然而，在過去 10 年中，至少有 8 項(xiàng)臨床試驗(yàn)注冊了骨折愈合或使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療不愈合。大多數(shù)試驗(yàn)都專注于以骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為骨折愈合的主要間充質(zhì)干細(xì)胞治療方法。一項(xiàng)試驗(yàn)將 32 名年齡在 70-85 歲之間的患者隨機(jī)分配接受髓內(nèi)釘 + 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療或單獨(dú)髓內(nèi)釘治療。

這些患者將接受 1 年隨訪，主要評估安全性、CT 和 X 光檢查、臨床狀況和生活質(zhì)量。由于老年人髖部骨折的發(fā)病率和死亡率較高，因此改善這些患者的臨床狀況和生活質(zhì)量可能會產(chǎn)生重大的臨床影響。

2、間充質(zhì)干細(xì)胞療法在肌肉損傷與修復(fù)中的應(yīng)用

肌纖維損傷后，受損纖維的細(xì)胞核會發(fā)生凋亡。這些細(xì)胞核無法替換，部分解釋了患者在中度或重度骨骼肌損傷后出現(xiàn)的肌肉萎縮和虛弱。這種損傷的內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制源自骨骼肌干細(xì)胞，稱為衛(wèi)星細(xì)胞（也稱為肌衛(wèi)星細(xì)胞）。

目前，尚無臨床試驗(yàn)研究間充質(zhì)干細(xì)胞對肌肉愈合的影響，因?yàn)樗性囼?yàn)都集中在肌腱連接處或肌腱單元，而不是肌肉本身的分離。正在進(jìn)行的研究是，研究間充質(zhì)干細(xì)胞在虛弱患者中的潛在作用，以幫助緩解肌肉減少癥、肌肉萎縮癥和衰老引起的力量喪失。

該領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)在 CRATUS 第 1 和第 2 期試驗(yàn)中展示了一些潛力，這些試驗(yàn)探索了使用同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在輕度虛弱患者中恢復(fù)衰老微環(huán)境并重現(xiàn)其生物活性的概念。

這些試驗(yàn)的結(jié)果表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有生物活性和有效性，可以對抗肌肉減少癥和與年齡相關(guān)的肌肉萎縮，提高手握力，增加 6 分鐘步行距離，減少循環(huán) TNF-α。

3、間充質(zhì)干細(xì)胞在關(guān)節(jié)軟骨疾病和骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用

據(jù)估計，美國有 3080 萬成年人患有骨關(guān)節(jié)炎 (OA)，全球有超過 3 億成年人患有骨關(guān)節(jié)炎 (OA)。關(guān)節(jié)軟骨是長骨末端的透明軟骨，由一層薄薄的軟骨組成，與椎間盤附近的穿孔皮質(zhì)骨結(jié)合在一起，為關(guān)節(jié)間的活動和重量傳遞提供低摩擦表面。

鑒于受影響的組織眾多且涉及不同的炎癥途徑，間充質(zhì)干細(xì)胞的多功能性已成為治療骨關(guān)節(jié)炎的潛在治療選擇。多項(xiàng)臨床研究已檢驗(yàn)了間充質(zhì)干細(xì)胞對骨關(guān)節(jié)炎的潛在益處。

一項(xiàng)隨機(jī) 2B 期安慰劑對照臨床試驗(yàn)測試了關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的有效性、安全性和結(jié)果評分。

12 名患者接受了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療，并與 12 個注射生理鹽水的膝關(guān)節(jié)作為對照，并進(jìn)行了 6 個月的隨訪。WOMAC 評分是主要結(jié)果，次要結(jié)果包括放射學(xué)檢查和 MRI 結(jié)果。

研究得出結(jié)論，與對照組相比，單次注射脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可在 6 個月時顯著改善WOMAC 評分。未觀察到嚴(yán)重不良事件。MRI 評估顯示間充質(zhì)干細(xì)胞組 6 個月時軟骨缺損無顯著變化，而對照組軟骨缺損增加。

4、間充質(zhì)干細(xì)胞療法在半月板損傷中的應(yīng)用

膝關(guān)節(jié)半月板的功能是傳遞關(guān)節(jié)反作用力、潤滑、為軟骨提供營養(yǎng)，并充當(dāng)減震器。半月板是一種復(fù)雜的組織，由細(xì)胞、專門的細(xì)胞外基質(zhì)分子以及區(qū)域特異性的神經(jīng)支配和血管化組成。

Sekiya 等人進(jìn)行的兩項(xiàng)研究。第一項(xiàng)研究結(jié)合了手術(shù)修復(fù)和間充質(zhì)干細(xì)胞治療半月板損傷。該系列研究了 5 名患有復(fù)雜退行性內(nèi)側(cè)半月板撕裂的患者。

他們通過標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)程序接受全內(nèi)和由內(nèi)向外修復(fù)的手術(shù)修復(fù)，并在手術(shù) 2 周后使用 18 號針頭將體外培養(yǎng)的自體間充質(zhì)干細(xì)胞懸液移植到修復(fù)部位。

 4 名皮瓣撕裂患者在 52 周時發(fā)現(xiàn) 2 名患者的撕裂區(qū)完全穩(wěn)定且光滑，2 名患者的撕裂區(qū)部分修復(fù)。據(jù)報道，放射狀撕裂患者在最后一次隨訪中也已完全愈合。

所有患者 1 年時的關(guān)節(jié)鏡檢查和 Lysholm 評分均高于術(shù)前水平。

修復(fù)和移植滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞之前和之后的半月板撕裂。

修復(fù)前后和移植滑膜 MSCs 期間的關(guān)節(jié)鏡圖像以及用縫合線（藍(lán)線表示）的撕裂和修復(fù)圖形如圖所示。

5、間充質(zhì)干細(xì)胞療法在肌腱和韌帶損傷中的應(yīng)用

韌帶和肌腱損傷是常見的骨科問題，每年影響美國約1700萬患者。這些損傷通常會導(dǎo)致愈合緩慢，需要長時間的康復(fù)，并形成疤痕組織，需要多年的重塑才能獲得功能性組織。

因此，人們正在探索替代方法，例如使用 間充質(zhì)干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞樣細(xì)胞的細(xì)胞療法作為手術(shù)方法的輔助手段。

Wang 等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究提供了有希望的證據(jù)，用于評估間充質(zhì)干細(xì)胞增強(qiáng)韌帶重建的療效。

一項(xiàng)雙盲 RCT 審查了 17 名患者，他們接受了 HA 培養(yǎng)基中 75 × 10 ⁶個同種異體未成熟間充質(zhì)前體細(xì)胞 (MPC) 的單次關(guān)節(jié)內(nèi)注射，并進(jìn)行了 ACL 重建。患有半月板損傷而需要三分之一切除或重建且會改變通常的 ACL 康復(fù)的患者被排除在外。

在 24 個月的隨訪中，接受間充質(zhì)干細(xì)胞注射的患者的 KOOS 和疼痛評分改善顯著更高。此外，還發(fā)現(xiàn)這些患者在 24 個月時外側(cè)脛股關(guān)節(jié)間隙變窄減少。

前交叉韌帶重建后，脛股關(guān)節(jié)間隙寬度在 24 個月內(nèi)（??內(nèi)側(cè)關(guān)節(jié)間隙寬度）相對于基線的變化。

（A）脛股關(guān)節(jié)間隙寬度在 24 個月內(nèi)（??內(nèi)側(cè)關(guān)節(jié)間隙寬度）相對于基線的變化。

（B）顯示平均值和 95% 可信區(qū)間。

縮寫：HA，透明質(zhì)酸；MPC，間充質(zhì)前體細(xì)胞。

6、間充質(zhì)干細(xì)胞療法在椎間盤疾病治療中的應(yīng)用

退行性椎間盤疾病 (DDD) 是椎間盤疾病的總稱，一般指因腰椎間盤突出或其他椎間盤源性腰痛引起的腰椎病理。這類常見疾病隨著年齡的增長而增加，患病率也不斷上升，也已成為間充質(zhì)干細(xì)胞治療的目標(biāo)。

2021 年的一項(xiàng) RCT 薈萃分析表明，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可以降低 VAS 評分和 Oswestry 殘疾指數(shù)評分，表明間充質(zhì)干細(xì)胞有可能成為 DDD 的一種新型治療干預(yù)措施。

在過去 10 年中，已有 3 項(xiàng)臨床試驗(yàn)完成，另有 3 項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在注冊，以研究使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療椎間盤突出癥。其中一項(xiàng)試驗(yàn)報告的結(jié)果顯示，將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 直接注射到髓核中，可降低所有時間點(diǎn)的腰痛 VAS 評分，降低 6 個月和 12 個月時的坐骨痛 VAS 評分，增加 12 個月時 MRI 顯示的腰椎間盤含水量。

關(guān)于椎間盤疾病的 MSCs 的最新臨床試驗(yàn)

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞治療運(yùn)動系統(tǒng)疾病（骨折愈合、肌肉損傷與修復(fù)、關(guān)節(jié)軟骨疾病和骨關(guān)節(jié)炎、半月板損傷、肌腱和韌帶損傷、椎間盤疾病治療）的應(yīng)用是一個新興且前景光明的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

盡管存在這些挑戰(zhàn)，但仍在取得進(jìn)展，間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)入肌肉骨骼疾病治療手段的潛力仍然很大。間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用有可能徹底改變我們處理和管理肌肉骨骼疾病的方式。

參考資料：Justin Trapana、Jonathan Weinerman、Danny Lee、Anil Sedani、David Constantinescu、Thomas M Best、Francis J Hornicek、Joshua M Hare，基于細(xì)胞的療法在肌肉骨骼疾病治療中的應(yīng)用，干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，2024；，szae049，https ://doi.org/10.1093/stcltm/szae049

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