引言：自然殺傷細胞（NK細胞）是機體中重要的免疫細胞，約占血液中所有白細胞的15%，是天然免疫系統的核心組成部分，主要分布在外周血、肝臟和脾臟。

NK細胞常年守護在人體健康的第一道防線，不需要激活就能直接參與免疫應答。由于其反應快速且殺傷范圍廣，常被譽為免疫系統中的“特警”部隊，是人體健康的“第一道防線”。

近年來，NK細胞療法正在快速興起。伴隨著遺傳工程和細胞生物學技術的迅猛發展，以NK細胞為基礎的治療手段逐漸成為應對多種惡性腫瘤、病毒感染及與衰老相關疾病的有潛力的治療選擇。

NK細胞：人體免疫系統的全能戰士，專業防癌、擊退病毒和抗衰老

什么是NK細胞

自然殺傷細胞(natural killer cell，簡稱 NK 細胞) 是機體固有免疫系統的重要組成部分之一，它無需特異性抗原刺激即可殺傷靶細胞，具有免疫清除和免疫監視的功能。

NK是人體內重要的先天免疫細胞，也是繼B細胞、T細胞后發現的第三類淋巴細胞，是機體固有免疫反應的重要組成成分，通常被認為是抵抗病毒/細菌感染的第一道防線，通過產生支持輔助性T細胞極化和T細胞活化的細胞因子，刺激樹突狀細胞(dendritic cell，DC)和B細胞成熟，從而橋接、協調先天性和適應性免疫反應。

NK細胞來源

NK細胞主要分布于外周血中淋巴結、脾臟和骨髓中，占外周血淋巴細胞的15%左右，常被定義為CD3?CD56+細胞，它們被分為兩個具有不同功能和成熟狀態的主要亞群：CD56+CD16–和CD56+CD16+。

大多數NK細胞CD56表達密度低、CD16表達水平高，可刺激DC成熟，并在單核細胞和細胞毒性T細胞的激活中發揮作用。

NK細胞特征

NK細胞特征在于CD16和CD56表面抗原的表達并缺乏CD3/TCR分子，CD56dimNK細胞表達高水平的CD16而CD56brightNK細胞表達CD16低水平或陰性。

NK細胞生物學功能

NK細胞大多數具有抗腫瘤細胞毒性。它們可產生大量分子（穿孔素、顆粒酶、人體顆粒溶素）的溶解顆粒，這些分子可誘導應激細胞的細胞死亡。

NK細胞亦表達多種腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員，如FASL和TRAIL，分別與相應的受體FAS或TRAILR結合誘導靶細胞凋亡。

此外，NK細胞產生一系列細胞因子（IFN-γ、TNFα、IL-10）、生長因子（GM-CSF）和趨化因子（CCL3、CCL4、CCL5、XCL1）。

NK細胞可以通過與DC細胞、巨噬細胞和T細胞相互作用來形成免疫反應。

細胞表面抑制性和激活受體之間的動態平衡保證了NK細胞效應功能的調節。這些抑制性受體，可識別各種形式的主要組織相容性復合體I類（MHC-I）分子。因此，靶細胞上MHC-I分子的減少或缺失可降低源于NK細胞的抑制性信號的強度，因此促進NK細胞的激活。激活性受體和天然細胞毒性受體的參與也會導致NK細胞的激活。

NK細胞還可介導抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC），同時也是目前熱門抗體藥物發揮臨床效果的重要作用機制。

NK細胞的受體類型

根據表面CD56的數量，NK細胞可分為兩種基礎類型：高表達CD56（CD56hi）和低表達CD56（CD56ｌｏ）。CD56hi約占NK細胞總數的90％以上，其發揮的作用是抗體依賴細胞介導的細胞毒作用。NK細胞對腫瘤細胞的殺傷需要激活受體的參與，其殺傷特性不需要抗原的識別。

根據與配體的結合方式可分為與活化配體結合的活化類受體和與主要組織相容復合體I（MHCI）類分子結合的抑制類受體，兩種受體都可以和靶細胞表面的配體結合，抑制性受體傳達抑制信號，從而使NK細胞對具備自身MHC分子的細胞反應鈍化，這種方式可以避免自身正常細胞受到攻擊。當機體對抗腫瘤細胞或病毒時，MHCI還可以使NK細胞表面的抑制作用減弱，間接加強了其對腫瘤細胞的殺傷。

NK細胞的作用

01免疫監視：NK免疫細胞能高度識別、監視體內細胞病變，防止超敏反應，執行免疫監視。

02清除病原體：NK免疫細胞會抵抗外來的細菌和病毒，清除潛伏病毒。

03抗衰老：免疫細胞可誘導老細胞凋亡，促進信息報產生，提升精力、體力、延緩衰老。

04殺傷腫瘤細胞：NK細胞是機體重要的免疫細胞，可靶向性殺傷腫瘤細胞，是未來治療腫瘤的體細胞。

基于NK細胞的治療策略

依據NK細胞的抗腫瘤特性，目前已經開發了幾種治療策略。

細胞因子：IL-2和IL-15，可提高機體內NK細胞活性，但潛在的惡化免疫反應是一個安全問題。

活化的NK細胞：將健康捐贈者的NK細胞在體外以IL-2和IL-15刺激后，再輸住到癌癥患者的血液中。

基因工程化NK細胞：CAR-NK細胞轉基因表達抗B細胞惡性腫瘤的抗CD19或抗CD20受體，IL-2和IL-15增強NK細胞存活，或NKG2D提高腫瘤識別和溶解等不同治療策略均正在臨床試驗進行中。

單克隆抗體：針對腫瘤相關抗原的治療性抗體，如分別識別CD20和EGF受體的利妥昔單抗或西妥昔單抗，可通過NK細胞誘導ADCC。針對抑制分子的抗體，如識別NKG2A的單抗，可增強NK細胞的反應。調控NK細胞檢查點的大分子藥物亦正在開發中。

NK細胞銜接器：靶向腫瘤抗原（如CD19、CD20或EGFR）、NKp46和CD16的多功能抗體將腫瘤細胞和NK細胞結合在一起，從而觸發毒殺腫瘤細胞機制和促進NK細胞分泌細胞因子。

作為抗癌的第一道防線，NK細胞已經成為免疫治療臨床試驗中重要的一環。

NK細胞的臨床研究進展

發表在《Frontiers in Immunology》期刊上的綜述文章《Understanding NK cell biology for harnessing NK cell therapies: targeting cancer and beyond》探討了自然殺傷細胞（NK細胞）的特性及其在治療中的應用，特別是在癌癥、衰老和病毒感染方面的應用。

01NK細胞—腫瘤免疫治療新興主力

NK細胞具有廣譜的抗腫瘤作用，不顯示腫瘤殺傷的特異性和MHC限制性，在機體其他免疫細胞（如T細胞和B細胞）功能低下時，NK細胞的作用尤為重要。

除了被激活釋放細胞受體來對抗外敵，NK細胞還可以通過釋放穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體直接殺死癌細胞。同時，它們還可以通過分泌細胞因子和趨化因子，調節先天性和獲得性免疫細胞間接殺死病變細胞。此外，NK細胞還能夠與腫瘤細胞表面的抗體結合，發揮細胞毒性作用殺死靶細胞。

這些都是NK細胞抗癌的作用機制。由于NK細胞抗癌的廣譜性，近年來關于NK細胞用于治療各種癌癥的研究也越來越多。

2013年，另一項實驗對3625名癌癥患者進行了長達11年的隨訪，確定了NK細胞的活性越好，癌癥治療效果越好，且癌癥復發風險更低。不論是在胃癌、神經母細胞瘤還是結直腸癌患者群體中，都觀察到了相同的結果。

在最新的研究中，NK細胞療法已經被廣泛應用于各種癌癥治療，包括血液系統腫瘤、神經母細胞瘤、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌和胃癌等，并在這些研究中取得了顯著的治療效果。

著我們對NK細胞功能的深入理解，為癌癥治療提供了一種新的可能性。然而，當前通過體外技術恢復或增強NK細胞的數量和活性的效果，仍未達到理想的程度。

02NK細胞顯著延緩衰老

國際知名期刊《Biochemistry and Biophysics Reports》的一篇文章中，研究發現，NK細胞在體外展現出強大的消除衰老細胞的能力。

在這項研究中，研究人員使用了來自5名患者的自體NK細胞，證明了NK細胞可以減少人類衰老細胞的數量。其中3名患者接受了大量由自身NK細胞增殖而來的注射液，注射后未發現不良反應，所有血液測試結果均在正常的生理范圍內。

此外，研究人員對比了NK細胞輸注前、輸注后第14天和第90天的p16和β-半乳糖苷酶含量。這些標志物是衰老的指標，可以間接反映體內衰老細胞的水平。隨著年齡的增長，輸注NK細胞前的p16和β-半乳糖苷酶水平會更高。結果顯示，輸注NK細胞后，這三位患者的p16和β-半乳糖苷酶水平均有所下降。

因此，研究人員認為，NK細胞可能通過減少細胞內衰老標記物的表達，誘導衰老細胞的死亡，從而降低衰老細胞對人體的損害。

03NK細胞抵御病毒感染

近年來，NK細胞在抗感染免疫相關研究中取得了重大進展。研究表明，NK細胞在慢性感染人群（如HIV感染長期無進展患者）中具有重要的保護作用，并在病毒、細菌、真菌和原蟲等多種病原體感染中發揮關鍵作用。

發表于《PNAS》（美國國家科學院院報）的一項研究報告指出，通過回輸新鮮的免疫細胞可以逆轉T細胞的衰竭狀態，甚至能夠治療慢性病毒感染。

NK細胞在病毒感染后數小時內迅速做出反應，導致受感染的細胞在未被激活的情況下死亡。同時，NK細胞還會接觸多個目標，分泌抗病毒細胞因子，并與適應性免疫系統相互作用，消滅體內被病毒感染的異常細胞，從而達到治療效果。

綜上所述，免疫細胞具有改善亞健康、抗衰老、抗病毒、抗感染以及抗腫瘤等多種作用。隨著科學界對NK細胞研究的深入，其應用范圍也越來越廣泛。

在日本，NK細胞回輸作為腫瘤治療和抗衰保健的有效手段已經常態化；在美國，有關NK細胞的研究如火如荼；在國內，NK細胞也已進入臨床研究階段。盡管NK細胞在抗腫瘤領域展現出非凡前景，但仍然存在一些問題和挑戰。相信隨著科學的不斷發展，NK細胞未來必將在防癌抗癌等領域得到更廣泛的應用。

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