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干細(xì)胞治療肝病:2021-2024年臨床研究進(jìn)展回顧

前言:近年來,干細(xì)胞治療為肝病患者提供了新的希望。干細(xì)胞療法旨在修復(fù)受損的肝組織,促進(jìn)肝細(xì)胞再生,改善肝臟功能。臨床研究表明,干細(xì)胞治療能夠顯著減輕肝炎和肝硬化的癥狀,提高患者的生存質(zhì)量和肝功能指標(biāo)。隨著研究的不斷深入和技術(shù)的進(jìn)步,干細(xì)胞療法正逐漸成為治療肝病的有效手段之一,為患者帶來更加安全和持久的治療選擇。

肝病是指影響肝臟功能的一系列疾病,肝臟是人體最大的內(nèi)臟器官,位于右上腹部,具有多種重要的生理功能,包括解毒、代謝、儲存營養(yǎng)物質(zhì)、合成蛋白質(zhì)和膽汁等。肝病可以由多種因素引起,包括病毒感染、酒精濫用、藥物毒性、自身免疫反應(yīng)、遺傳因素和代謝異常等。

肝病主要類型包括病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化以及肝癌。

近年來,雖然肝炎治療新藥上市頻繁,但目前肝病治療仍未滿足需求,尤其是急性和慢性肝功能衰竭。供肝缺乏、免疫排斥反應(yīng)、價(jià)格昂貴等因素阻礙了肝移植技術(shù)的進(jìn)一步開展和應(yīng)用。

因此,研究者們開始探索基于干細(xì)胞的新的再生醫(yī)學(xué)方法,以期為肝病患者提供新的治療選擇。

干細(xì)胞治療肝病:2021-2024年臨床研究進(jìn)展回顧

干細(xì)胞治療肝病:2021-2024年臨床研究進(jìn)展回顧

近年來,隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展,干細(xì)胞治療肝病作為一種新興的治療方法,利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能,為肝病患者提供新的修復(fù)策略。

2021年干細(xì)胞治療肝病患者的臨床案例

2021年5月21日,日本金澤大學(xué)醫(yī)院牽頭在行業(yè)期刊《再生療法》上發(fā)表了一篇關(guān)于’自體脂肪組織再生(干細(xì)胞)細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn),探索其安全性和有效性‘的臨床研究成果。

自體脂肪組織再生(干細(xì)胞)細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn),探索其安全性和有效性

本項(xiàng)研究對7名脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化患者完成了治療和24周的隨訪。

研究人員觀察到7名患者中有6名的血清白蛋白濃度有所改善。至于凝血酶原活動度,7名患者中有5名有所改善。未觀察到與試驗(yàn)相關(guān)的嚴(yán)重或非嚴(yán)重不良事件。此外,試驗(yàn)裝置未出現(xiàn)任何故障。

結(jié)論:因此,利用試驗(yàn)設(shè)備獲得的自體脂肪組織再生(干細(xì)胞)細(xì)胞治療脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化被證實(shí)是安全可行的,并且可能有望保留或改善受損的肝臟儲備

2021年8月,內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的臨床研究人員在行業(yè)權(quán)威期刊《臨床肝病學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于’人臍帶血單個(gè)核細(xì)胞聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法對乙型肝炎肝硬化患者肝功能、炎癥程度及免疫功能的影響‘的臨床研究報(bào)告。

人臍帶血單個(gè)核細(xì)胞聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法對乙型肝炎肝硬化患者肝功能、炎癥程度及免疫功能的影響

選擇內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2016年11月至2019年6月收治的11例肝硬化患者納入本臨床研究。

  • hUCB-MNCs聯(lián)合hUC-MSCs治療后的11例患者其精神、神經(jīng)癥狀與細(xì)胞輸注前相比較有所改善
  • 肝功能各項(xiàng)指標(biāo)及凝血功能基本趨于正常;細(xì)胞聯(lián)合輸注后的第12周,血氨水平顯著下降;炎性細(xì)胞因子IL-6、TNFα水平降低;而抗炎細(xì)胞因子TGFβ和IL-10水平顯著上升
  • 同時(shí)CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞和CD19+B淋巴細(xì)胞均降低;免疫調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞CD4+CD25+Treg明顯升高。  

結(jié)論:人臍帶血單個(gè)核細(xì)胞和人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合治療乙肝肝硬化患者可優(yōu)化肝功能,減少炎性因子的產(chǎn)生,減輕肝臟炎癥和肝細(xì)胞破壞,增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,從而影響機(jī)體的免疫功能

2021年8月20日,廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于’受體年齡對臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭及肝硬化的影響‘的臨床研究成果。

受體年齡對臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭及肝硬化的影響

本研究共納入64例慢加急性肝衰竭(ACLF)患者和59例肝硬化(LC)患者。根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 年齡標(biāo)準(zhǔn)(<45歲 vs. ≥45歲)將患者分為亞組。A組包括年輕 ACLF患者(<45歲),B組包括老年ACLF患者(≥45歲)。年輕LC患者(<45歲)被分配到C組,D組包括老年 LC 患者(≥45歲)。

  • 與B、C組患者相比,A組患者的ALT、AST、TBIL、AFP水平以及PTA和MELD評分均未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢,但C組患者在輸注UCMSC 4周后TBIL和ALT的中位降幅和累計(jì)降幅均大于D組患者
  • 對于年齡較大(≥45歲)的患者,ACLF患者在UCMSC治療后TBIL的累計(jì)降幅和中位降幅均顯著大于LC患者,但ACLF患者在UCMSC治療過程中ALT的中位降幅顯著大于LC患者,且ACLF患者在所有時(shí)間點(diǎn)ALT的累計(jì)降幅均顯著大于LC患者

結(jié)論:UCMSCs對HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭及肝硬化的治療效果在一定程度上受患者年齡影響,在UCMSCs用于臨床前,需對患者年齡進(jìn)行評估。

2022年干細(xì)胞治療肝病患者的臨床案例

2022年3月20日,空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院在《中華肝病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體外周血干細(xì)胞回輸對失代償期肝硬化患者遠(yuǎn)期療效的影響研究’的臨床研究案例。

自體外周血干細(xì)胞回輸對失代償期肝硬化患者遠(yuǎn)期療效的影響研究

本次研究納入2005年8月至2012年2月空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科完成自體外周血干細(xì)胞(PBSC)治療的失代償期肝硬化患者資料287例。

研究發(fā)現(xiàn),PBSC組10年生存率高于對照組膽堿酯酶、白蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、Child-Turcotte-Pugh評分、終末期肝病模型評分等指標(biāo)在PBSC治療后3個(gè)月至1年內(nèi)逐漸恢復(fù),經(jīng)長達(dá)10年的隨訪,遠(yuǎn)期生存率穩(wěn)定在較理想水平。PBSC組肝細(xì)胞癌發(fā)病年齡晚于對照組

結(jié)論:本項(xiàng)長達(dá)十余年的長期觀察隨訪研究證實(shí),自體外周血干細(xì)胞治療可為失代償期肝硬化患者帶來長期獲益,且具有良好的長期安全性

2022年8月25日,位于湖南長沙的人類干細(xì)胞國家工程研究中心25日發(fā)布消息稱,利用人胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的肝細(xì)胞治療急性/慢加急性肝衰竭的安全性臨床研究項(xiàng)目治療的首位患者,目前生存狀況良好,細(xì)胞治療被證明安全有效。這是全世界第一例得到人胚胎干細(xì)胞來源肝細(xì)胞治療的肝衰竭病人。

利用人胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的肝細(xì)胞治療急性/慢加急性肝衰竭的安全性臨床研究

患者有著長達(dá)16年的乙肝病史。2018年開始服用抗病毒藥物,在2021年底自認(rèn)為病情好轉(zhuǎn)后擅自停藥。

2022年4月,陳先生開始出現(xiàn)乏力、腹脹、食欲不振、全身皮膚及眼球黃染等癥狀,被診斷為“慢加急性肝衰竭”,并合并“原發(fā)性膽汁性膽管炎”,病情非常危重。5月,由于病情急劇惡化,他連續(xù)進(jìn)行了三次人工肝血漿置換治療,但效果不佳。

治療后,總膽紅素值從最高的592.2umol/L下降到143.4umol/L。凝血功能從嚴(yán)重受損時(shí)的PTA低至35.2%、INR值高達(dá)2.03,恢復(fù)到PTA56.9%、INR1.36。終末期肝病指數(shù)MELD評分和肝硬化指數(shù)Child-Pugh評分等指標(biāo)也顯著改善

在接受干細(xì)胞治療一個(gè)多月后,各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)良好,無不良反應(yīng),順利出院。

2022年5月16日,吉林大學(xué)第一白求恩醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性肝衰竭急性發(fā)作和慢性肝病的評估:隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)’的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性肝衰竭急性發(fā)作和慢性肝病的評估:隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析

對Cochrane圖書館、MEDLINE、Web of Science和EMBASE數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了詳細(xì)搜索,以查找2021年9月15日之前發(fā)表的研究。檢索文獻(xiàn)共得到892篇,其中12篇研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

  • 研究發(fā)現(xiàn),與常規(guī)治療相比,間充質(zhì)干細(xì)胞治療可改善肝功能,包括MELD評分、白蛋白水平和凝血功能
  • 亞組分析顯示,間充質(zhì)干細(xì)胞治療對急性慢性肝衰竭(ACLF)和肝硬化患者均有治療作用。BM-MSCs和UC-MSCs治療對改善肝功能的效果相似。外周靜脈注射和肝動脈注射之間的效果略有不同。
  • 5項(xiàng)研究報(bào)告稱,間充質(zhì)干細(xì)胞治療的唯一不良事件是發(fā)燒,沒有報(bào)告嚴(yán)重不良事件和副作用。臨床癥狀分析顯示,MSCs治療后腦病和胃腸道出血事件減少

結(jié)論:總之,本研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞療法可能是臨床實(shí)踐中慢性肝病患者的潛在治療替代方案。

2023年干細(xì)胞治療肝病患者的臨床案例

2023年6月15日,廣州中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院牽頭在行業(yè)期刊《干細(xì)胞移植醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于’血小板與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭及肝硬化臨床療效關(guān)系‘的初步臨床研究。

血小板與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭及肝硬化臨床療效關(guān)系的初步臨床研究

本研究共納入64例慢加急性肝衰竭(ACLF)患者和59例肝硬化(LC)患者,兩組患者血小板水平下降情況相似。

  • 與短程UCMSC治療組(≤4次)相比,ACLF患者和長程UCMSC治療組(>4次)LC患者整體呈升高趨勢。年輕LC患者血小板水平明顯高于年齡較大LC患者
  • ACLF患者輸注UCMSC后,累計(jì)TBIL中位降幅和TBIL中位降幅均明顯大于相同血小板水平的LC患者,但并非在所有時(shí)間點(diǎn)均有此差異。

結(jié)論:HBV相關(guān)ACLF及LC患者接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后,血小板水平變化趨勢并不平行,且隨治療時(shí)間和患者年齡而變化,越年輕治療效果越好。

2023年9月23日,武漢大學(xué)人民醫(yī)院牽頭在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于’近十年臨床注射骨髓和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞逆轉(zhuǎn)肝硬化或挽救慢加急性肝衰竭患者‘的薈萃分析。

近十年臨床注射骨髓和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞逆轉(zhuǎn)肝硬化或挽救慢加急性肝衰竭患者的薈萃分析

本薈萃分析最終共納入13項(xiàng)研究,854名患者。

結(jié)果表明:

  • 與常規(guī)治療相比,干細(xì)胞治療后不同時(shí)間點(diǎn)的肝臟參數(shù)均有所改善,包括MELD評分、TB水平和ALB水平。此外,MSC治療提高了肝硬化和慢性肝衰竭急性發(fā)作 (ACLF) 患者的總生存率
  • 進(jìn)一步按肝臟背景分層的亞組分析顯示,慢加急性肝衰竭患者在大多數(shù)時(shí)間點(diǎn)從MSC治療中獲益更多,肝功能得到改善,包括MELD評分、TB水平和ALB水平。此外,MSC治療后未報(bào)告嚴(yán)重副作用或不良事件。

結(jié)論:薈萃分析結(jié)果顯示MSC治療是安全的,可改善終末期肝病患者的肝功能和生存率。按肝臟背景分層的亞組分析表明,在大多數(shù)時(shí)間點(diǎn),慢加急性肝衰竭患者從MSC治療中獲益多于肝硬化患者

2023年12月30日,中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院聯(lián)合中國人民解放軍總醫(yī)院在期刊《英國醫(yī)學(xué)雜志公開賽》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償性肝硬化 (MSC-DLC-1):劑量遞增、I期試驗(yàn)方案’的臨床招募。

人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償性肝硬化 (MSC-DLC-1):劑量遞增、I期試驗(yàn)方案

本研究為一項(xiàng)開放標(biāo)簽、劑量遞增、單臂I期試驗(yàn)。將按照“3+3”規(guī)則,向每組患者(5.0×107、1.0×108、1.5×108或2.0×108細(xì)胞)注射預(yù)定劑量的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)單次注射。

主要評估指標(biāo)包括不良事件發(fā)生率和從基線到第28天的終末期肝病模型 (MELD) 評分變化。次要評估指標(biāo)將在基線和每個(gè)隨訪點(diǎn)進(jìn)行評估。

倫理與傳播: 本研究已獲中國人民解放軍總醫(yī)院批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號:2018-107-D-4)。研究完成后,研究結(jié)果將發(fā)表在同行評審期刊上。

試驗(yàn)注冊號: NCT05227846。

2024年干細(xì)胞治療肝病患者的臨床案例

2024年5月22日,英國斯旺西大學(xué)牽頭在國際期刊《國際外科雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘干細(xì)胞治療對慢性肝病患者的療效:系統(tǒng)評價(jià)的總體綜述’的研究成果。

干細(xì)胞治療對慢性肝病患者的療效:系統(tǒng)評價(jià)的總體綜述

搜索了截至2024年2月15日的電子數(shù)據(jù)庫。選擇過程側(cè)重于比較干細(xì)胞療法與標(biāo)準(zhǔn)治療或安慰劑的系統(tǒng)評價(jià)。評估的主要結(jié)果是肝酶變化、MELD評分和生存率。總體評價(jià)包括28篇系統(tǒng)評價(jià)。

  • 薈萃分析顯示生存率顯著提高,匯總RR為1.487。
  • 在非隨機(jī)研究中,白蛋白水平的SMD為0.786,表明有積極的治療效果
  • 對于谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT),薈萃分析顯示水平下降,SMD為-0.499,
  • 對于谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST),總體SMD為-0.362,表明有保肝作用

結(jié)論:干細(xì)胞療法有望成為慢性肝病的一種新療法,因?yàn)?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#004e7f" class="has-inline-color">它已證實(shí)能改善存活率和某些肝功能指標(biāo)。未來需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)來充分確定干細(xì)胞療法對此類患者群體的療效。

2024年8月25日,湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院聯(lián)合襄陽市中心醫(yī)院在期刊《臨床肝膽病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)干細(xì)胞對慢加急性肝衰竭治療效果的Meta分析’的文章。

間充質(zhì)干細(xì)胞對慢加急性肝衰竭治療效果的Meta分析

本次分析共納入11篇文獻(xiàn),803名研究對象進(jìn)行本次Meta分析。

結(jié)果表明:

  • MSC治療可提高ACLF患者8周生存率、12周生存率、24周生存率、48周生存率以及提高治療后4周、24周的Alb水平
  • 可降低12周MELD評分、24周MELD評分以及治療后4周的TBil水平

共6篇文獻(xiàn)對不良事件進(jìn)行了評價(jià),無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

結(jié)論:MSC治療安全性良好,可提高患者生存率,一定程度上改善肝功能,具有臨床應(yīng)用價(jià)值

2024年10月2日,黑龍江七臺河市人民醫(yī)院在期刊《Oncology Treatment Discovery》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性肝硬化腹水的臨床療效’的臨床研究案例。

自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性肝硬化腹水的臨床療效

選取2022年5月至2024年4月間我院收治的肝硬化腹水(難治性)患者64例。

研究發(fā)現(xiàn),觀察組總有效率高于參照組P<0.05)。治療后觀察組腹水深度等指標(biāo)優(yōu)于參照組,肝腎功能指標(biāo)優(yōu)于參照組,24h尿量多于參照組

結(jié)論表示,自體BMSC移植治療肝硬化腹水(難治性)患者可提高臨床療效,加速腹水吸收,降低患者體質(zhì)量及腹圍值,保護(hù)肝腎功能,增加排尿量

干細(xì)胞治療肝病的臨床研究進(jìn)展

截止2024年10月21日,在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療肝硬化的臨床研究項(xiàng)目有159項(xiàng),已完成的到達(dá)52項(xiàng)。

干細(xì)胞治療肝病的臨床研究進(jìn)展

結(jié)論

總而言之,研究表明,干細(xì)胞在治療肝病上前景廣闊,有望成為治療肝病的醫(yī)學(xué)發(fā)展新途徑,不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn),包括干細(xì)胞的長期效果等方面。隨著進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn),我們有望看到干細(xì)胞治療在肝病領(lǐng)域帶來了的更多成果與希望。

相關(guān)閱讀:了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療肝病的新聞資訊!

【1】Yoshio Sakai, Shinya Fukunishi, Masayuki Takamura, Kazunori Kawaguchi, Oto Inoue, Soichiro Usui, Shinichiro Takashima, Akihiro Seki, Akira Asai, Yusuke Tsuchimoto, Alessandro Nasti, Tuyen Thuy Bich Ho, Yasuhito Imai, Kenichi Yoshimura, Toshinori Murayama, Taro Yamashita, Kuniaki Arai, Tatsuya Yamashita, Eishiro Mizukoshi, Masao Honda, Takashi Wada, Kenichi Harada, Kazuhide Higuchi, Shuichi Kaneko,Clinical trial of autologous adipose tissue-derived regenerative (stem) cells therapy for exploration of its safety and efficacy,Regenerative Therapy,Volume 18,2021,Pages 97-101,ISSN 2352-3204,https://doi.org/10.1016/j.reth.2021.04.003.

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